KRAS突变肺癌的联合治疗：精准医疗的机遇与挑战

KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动基因突变之一，其在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色。KRAS基因编码的蛋白属于小G蛋白家族，调控细胞内多种信号传导通路，对细胞的生长、分化和存活具有重要影响。KRAS突变型肺癌具有高度异质性，临床上对传统化疗的响应率低，预后较差，亟需探索新的治疗策略。

KRAS突变在NSCLC中的流行病学特征表现为发病率高、预后差，尤其在吸烟者中更为常见。传统化疗虽然仍是KRAS突变NSCLC的一线治疗手段，但疗效有限，且毒副作用大。近年来，随着对KRAS突变机制的深入研究，针对KRAS通路的靶向治疗和免疫治疗成为研究热点，有望改善KRAS突变NSCLC的疗效。

靶向治疗方面，KRAS蛋白的突变位点众多，开发针对特定突变位点的小分子抑制剂具有挑战性。目前，已有一些KRAS G12C抑制剂进入临床试验阶段，通过特异性抑制KRAS G12C蛋白的活性，有望改善KRAS突变NSCLC的预后。此外，针对KRAS下游信号通路的MEK、PI3K等靶点的抑制剂也显示出一定的疗效，为KRAS突变NSCLC的靶向治疗提供了新思路。

免疫治疗方面，KRAS突变型肺癌通常表现为"冷肿瘤"，对PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点药物的响应率较低。但研究发现，KRAS突变与肿瘤微环境的免疫抑制状态密切相关。通过联合应用靶向药物和免疫抑制剂，有望打破免疫抑制状态，提高免疫治疗的疗效。此外，针对KRAS突变型肺癌的肿瘤疫苗、细胞免疫治疗等新型免疫治疗策略也在积极探索中。

联合治疗是KRAS突变NSCLC治疗的重要方向。根据患者的基因突变谱、肿瘤微环境特征等因素，制定个体化的联合治疗方案，有望实现精准医疗。联合治疗策略主要包括：1）靶向药物联合化疗，通过靶向药物增强化疗的敏感性；2）靶向药物联合免疫治疗，通过靶向药物打破免疫抑制状态，提高免疫治疗的疗效；3）免疫检查点抑制剂的联合应用，通过不同免疫检查点抑制剂的协同作用，提高免疫治疗的疗效。

总之，KRAS突变NSCLC的治疗面临诸多挑战，但随着对KRAS突变机制的深入认识，靶向治疗、免疫治疗等新型治疗策略不断涌现，为KRAS突变NSCLC的精准医疗提供了新机遇。联合治疗策略有望突破传统治疗局限，实现个体化精准治疗，改善KRAS突变NSCLC的预后。未来仍需在分子机制、生物标志物、疗效评价等方面开展更多研究，以指导KRAS突变NSCLC的精准治疗。

陈灶军

广州皇家丽肿瘤医院