克服ROS1突变肺癌耐药性：联合治疗的探索与进展

ROS1突变肺癌是肺腺癌的一种罕见亚型，由ROS1基因重排导致。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，ROS1基因重排的比例约为1-2%。尽管ROS1突变肺癌患者对第一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗有良好的初步反应，但耐药问题的出现限制了其长期疗效。本文将探讨ROS1突变肺癌的耐药机制，并介绍新一代ROS1 TKI、联合治疗和个体化治疗策略，以克服耐药性，为患者带来新的治疗希望。

一、ROS1突变肺癌的耐药机制

靶点突变 ROS1 TKI主要通过抑制ROS1蛋白的激酶活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。然而，随着治疗的进行，部分肿瘤细胞可能发生二次突变，导致ROS1蛋白结构改变，降低TKI的亲和力和抑制效果，从而产生耐药性。

旁路信号通路激活 除ROS1通路外，肿瘤细胞还可能通过激活其他旁路信号通路，如c-MET、EGFR等，绕过ROS1通路的抑制，继续促进肿瘤细胞增殖和存活，导致耐药性。

表型转换 部分ROS1突变肺癌患者在TKI治疗过程中，可能发生表型转换，从非小细胞肺癌转变为小细胞肺癌（SCLC）。这种表型转换使得TKI失去靶点，导致耐药性。

二、克服ROS1突变肺癌耐药性的策略

新一代ROS1 TKI 针对耐药突变，研究者正在开发新一代ROS1 TKI，如Repotrectinib等。这些新一代TKI对耐药突变具有更高的亲和力和抑制效果，有望克服耐药性，延长患者生存期。

联合治疗 联合治疗通过同时阻断ROS1通路和其他旁路信号通路，减少耐药性的发生。如将ROS1 TKI与c-MET抑制剂、EGFR抑制剂等联合使用，可提高治疗效果，延缓耐药性出现。

个体化治疗 通过基因检测，明确患者的耐药机制，制定个体化的治疗方案。如对于发生靶点突变的患者，可更换新一代ROS1 TKI；对于旁路信号通路激活的患者，可联合使用相应抑制剂；对于表型转换的患者，可更换为针对SCLC的治疗方案。

总之，ROS1突变肺癌的耐药性是一个复杂的问题，涉及多种机制。通过深入研究耐药机制，开发新一代ROS1 TKI，探索联合治疗和个体化治疗策略，有望克服耐药性，为患者带来新的治疗希望。未来仍需开展更多临床研究，验证这些策略的疗效和安全性，以指导临床实践，改善ROS1突变肺癌患者的预后。

金常娥

深圳市人民医院