FGFR抑制剂在胆管癌靶向治疗中的作用与挑战

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，且预后较差。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因突变是胆管癌中较为常见的分子标志之一，约15-20%的胆管癌患者存在FGFR基因的异常。近年来，随着分子靶向治疗的快速发展，FGFR抑制剂在胆管癌治疗中显示出良好的应用前景，有望改善患者的预后。

FGFR基因及其在胆管癌中的作用

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，由FGFR1-4四个亚型组成，广泛参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡等生物学过程。FGFR基因突变、融合或过表达等异常激活可促进胆管癌的发生发展。研究表明，FGFR2基因融合、FGFR3基因突变等FGFR基因异常与胆管癌的侵袭性、淋巴结转移及不良预后密切相关。

FGFR抑制剂的作用机制

FGFR抑制剂主要通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制FGFR酪氨酸激酶的活性，阻断FGFR下游信号通路如MAPK/ERK、PI3K/AKT等的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，FGFR抑制剂还可增强肿瘤微环境中T细胞的浸润和活化，发挥免疫调节作用。

FGFR抑制剂在胆管癌治疗中的应用

近年来，多项临床研究证实FGFR抑制剂单药治疗FGFR突变胆管癌患者可取得一定的疗效。例如，BGJ398是一种口服FGFR1-3抑制剂，在FGFR2/3突变胆管癌患者中ORR可达30%，DCR可达80%，中位PFS可达7个月。此外，FGFR抑制剂联合化疗、免疫治疗和靶向治疗等综合治疗模式亦显示出良好的疗效和安全性。例如，FGFR抑制剂联合吉西他滨/顺铂化疗可显著提高FGFR突变胆管癌患者的ORR、DCR和PFS。

FGFR抑制剂治疗的挑战

尽管FGFR抑制剂在胆管癌治疗中展现出良好的应用前景，但仍面临一些挑战。首先，FGFR基因异常的异质性导致FGFR抑制剂治疗的疗效存在差异。其次，FGFR抑制剂治疗过程中可能出现耐药现象，如旁路激活、下游信号通路激活等。此外，FGFR抑制剂的不良反应如腹泻、高血压等也需引起关注。因此，未来仍需进一步优化FGFR抑制剂的治疗方案，以提高疗效和安全性。

总之，FGFR抑制剂作为胆管癌治疗的新方向，其单药治疗及联合治疗模式均显示出一定的疗效和安全性，有望改善FGFR突变胆管癌患者的预后。但仍需进一步克服FGFR基因异常的异质性、耐药和不良反应等挑战，以实现FGFR抑制剂在胆管癌治疗中的广泛应用。相信随着分子靶向治疗的不断深入，FGFR抑制剂有望为胆管癌患者带来更多的治疗选择和希望。

陈颖

中国医科大学附属第一医院浑南院区