KRAS基因突变与非小细胞肺癌治疗：新进展

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内致死率极高的恶性肿瘤之一，约占所有肺癌病例的85%。在NSCLC患者中，大约25%至30%存在KRAS基因突变，这一突变与肿瘤的侵袭性、预后不良以及对传统化疗药物的抵抗性密切相关。KRAS基因是细胞内信号传导路径中的关键调节因子，其突变会导致细胞生长失控，进而促进肿瘤的发展和扩散。

KRAS基因突变不仅影响肿瘤细胞的生长，还与肿瘤微环境的改变密切相关。KRAS突变型肿瘤细胞会分泌多种细胞因子，改变肿瘤微环境中的免疫细胞组成，从而抑制免疫细胞的活性，导致免疫逃逸。此外，KRAS突变还与肿瘤血管生成的增加有关，促进肿瘤的侵袭和转移。

近年来，针对KRAS基因突变的非小细胞肺癌治疗领域取得了显著进展。新型KRAS抑制剂的出现，为携带这一突变的患者提供了新的治疗选项。这些抑制剂通过直接靶向KRAS蛋白的活性位点，抑制其信号传导，从而减缓肿瘤的生长。此外，KRAS抑制剂还可以逆转肿瘤微环境中的免疫抑制状态，增强免疫细胞的活性，为免疫治疗创造有利条件。

免疫治疗在KRAS突变型非小细胞肺癌中也显示出一定的疗效。免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞，与KRAS抑制剂的联合使用，可能进一步提高疗效，增强肿瘤微环境中的免疫反应。已有研究显示，KRAS抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂可以显著提高KRAS突变型NSCLC患者的客观缓解率和无进展生存期。

除了单一KRAS抑制剂治疗外，联合治疗策略也是当前研究的热点。将KRAS抑制剂与其他靶向药物或化疗药物联合使用，旨在通过多途径阻断肿瘤的信号传导，增强疗效，同时可能减少耐药性的产生。例如，KRAS抑制剂联合MEK抑制剂可以进一步抑制RAS/RAF/MEK/ERK信号通路，增强抗肿瘤效果。此外，KRAS抑制剂联合抗血管生成药物也可以抑制肿瘤的血管生成，抑制肿瘤的生长和转移。

临床试验正在评估这些联合治疗策略的有效性和安全性，以期为患者带来更好的治疗结果。例如，一项名为CodeBreaK 100的全球多中心III期临床研究正在评估KRAS抑制剂Sotorasib联合PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗KRAS G12C突变型NSCLC患者的疗效和安全性。另一项名为CodeBreaK 200的III期临床研究则正在评估Sotorasib联合化疗治疗KRAS G12C突变型NSCLC患者的疗效和安全性。

综上所述，KRAS基因突变在非小细胞肺癌的治疗中扮演着重要角色，而新型KRAS抑制剂、免疫治疗和联合治疗策略的探索，为改善患者预后带来了新的希望。随着研究的不断深入，我们有望在未来实现对KRAS突变型非小细胞肺癌更精准、更有效的治疗。同时，我们也需要进一步探索KRAS基因突变的分子机制，开发更多针对KRAS突变型NSCLC的新型治疗策略，为患者带来更多的治疗选择和生存获益。

赵静

中国人民解放军总医院第五医学中心南院区