非小细胞肺癌中的KRAS突变：流行病学与病理生理学研究

随着肺癌发病率和死亡率的不断上升，非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌的主要类型，其研究进展备受医学界关注。KRAS基因突变作为NSCLC中最常见的驱动基因突变之一，对肿瘤的发生发展具有重要影响。本文旨在探讨KRAS突变在非小细胞肺癌中的流行病学特点、病理生理机制以及治疗进展。

一、KRAS基因突变的流行病学特点 KRAS基因位于人类12号染色体上，编码一种GTP结合蛋白，参与细胞信号传导和细胞增殖等重要生理过程。KRAS基因突变主要发生在第12、13、61号密码子上，其中G12C、G12D、G12V、G12A、G13D等为常见突变类型。据流行病学调查数据显示，KRAS突变在NSCLC患者中的发生率约为25%，是NSCLC最常见的驱动基因突变之一。KRAS突变与吸烟史、肿瘤分期、病理类型等因素密切相关，不同人群的突变频率存在一定差异。

二、KRAS突变的病理生理机制 KRAS基因突变导致其编码蛋白持续处于活化状态，激活下游的RAF-MEK-ERK信号通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。同时，KRAS突变还与肿瘤微环境的改变、免疫逃逸等过程密切相关。研究发现，KRAS突变肿瘤细胞可分泌多种细胞因子和趋化因子，改变肿瘤微环境，促进肿瘤细胞的生长和侵袭。此外，KRAS突变肿瘤细胞可通过多种机制逃避机体免疫系统的监视和清除，如降低肿瘤抗原呈递、抑制T细胞活化等。这些病理生理机制共同促进了KRAS突变NSCLC的进展。

三、KRAS突变NSCLC的治疗进展 1. 化疗 KRAS突变NSCLC患者对化疗的敏感性较低，预后较差。研究显示，KRAS突变患者接受一线化疗的客观缓解率（ORR）和中位无进展生存时间（PFS）均低于野生型患者。因此，针对KRAS突变NSCLC的个体化治疗策略显得尤为重要。

靶向治疗 近年来，针对KRAS突变的靶向治疗取得了重要进展。新型KRAS抑制剂如Sotorasib、Adagrasib等可有效抑制KRAS突变蛋白的活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。多项临床研究显示，KRAS抑制剂单药或联合治疗可显著提高KRAS突变NSCLC患者的ORR和PFS。此外，针对KRAS下游信号通路的MEK抑制剂、ERK抑制剂等也在临床研究中显示出一定的疗效。

免疫治疗 免疫治疗作为NSCLC的重要治疗手段之一，在KRAS突变NSCLC中也显示出一定的疗效。研究发现，KRAS突变NSCLC患者肿瘤微环境中的免疫细胞浸润较低，免疫治疗疗效受限。然而，部分KRAS突变患者仍可从免疫治疗中获益，如PD-L1高表达、肿瘤突变负荷（TMB）高的患者。此外，KRAS抑制剂联合免疫治疗的临床研究也在进行中，有望进一步提高疗效。

联合治疗策略 针对KRAS突变NSCLC的复杂病理生理机制，联合治疗策略显得尤为重要。目前，KRAS抑制剂联合化疗、抗血管生成治疗、免疫治疗等多种联合治疗方案正在积极探索中。通过优化联合治疗方案，有望进一步提高KRAS突变NSCLC患者的疗效和生存获益。

总结： KRAS突变在非小细胞肺癌中具有重要的流行病学和病理生理意义，对其研究有助于深入理解肿瘤的发生发展机制，指导个体化治疗策略的制定。随着新型靶向治疗药物、免疫治疗等治疗手段的不断涌现，KRAS突变NSCLC患者的治疗前景日益明朗。未来研究将进一步探索KRAS突变NSCLC的分子机制，优化联合治疗方案，为患者带来更大的生存获益。

王婷婷

南通市第一人民医院