免疫治疗在微卫星不稳定结直肠癌中的作用机制

结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）作为全球范围内广泛分布的恶性肿瘤之一，其发病机制复杂且多样。近年来，分子生物学的飞速进展为我们提供了新的视角来理解这种疾病。在结直肠癌的研究中，微卫星不稳定（Microsatellite instability，MSI）现象逐渐被认定为一种关键的分子亚型，它在结直肠癌的发生、发展中扮演着重要角色，并与患者的预后及治疗响应密切相关。

微卫星不稳定是指在DNA复制过程中，由于错配修复系统（Mismatch repair，MMR）功能缺陷，导致微卫星序列发生插入或缺失性突变。这一现象可以产生新的抗原，这些新抗原能够被免疫系统识别，并激活抗肿瘤免疫反应。MSI-H（高度微卫星不稳定）结直肠癌患者肿瘤细胞表面的新抗原增加，从而为免疫治疗提供了更多靶点。

免疫治疗在MSI-H结直肠癌中的作用机制主要包括以下几个方面：

增强T细胞反应

：免疫治疗能够通过提高T细胞对肿瘤抗原的识别能力，激活肿瘤特异性T细胞，增强其杀伤肿瘤细胞的能力。这一过程是通过免疫检查点抑制剂实现的，它们能够阻断T细胞表面的抑制信号，从而解除对T细胞的抑制，使其能够更有效地攻击肿瘤细胞。

促进免疫记忆形成

：免疫治疗激活免疫记忆细胞，使免疫系统能够长期记住肿瘤抗原，一旦肿瘤复发，能够快速响应。这种记忆反应对于防止肿瘤的再次生长和转移至关重要，它提高了机体对肿瘤的长期监控能力。

改善肿瘤微环境

：肿瘤微环境对肿瘤免疫逃逸起着重要作用。免疫治疗可以通过调节肿瘤微环境中的免疫抑制因子，如PD-L1等，减少免疫逃逸，增强免疫杀伤。肿瘤微环境中的免疫抑制因子能够抑制T细胞的功能，而免疫治疗通过阻断这些因子的作用，改善了免疫微环境，使得T细胞能够更有效地识别和攻击肿瘤细胞。

靶向治疗

：针对MSI-H结直肠癌中的特定分子靶点，如PD-1/PD-L1，通过抗体阻断其信号通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性。这种治疗策略直接针对肿瘤免疫逃逸的关键分子，通过阻断这些分子的活性，恢复T细胞的功能，增强其对肿瘤的攻击能力。

联合治疗

：免疫治疗可以与其他治疗方式联合使用，如化疗、靶向治疗等，通过协同作用提高治疗效果。联合治疗策略能够利用不同治疗手段的优势，实现治疗的协同增效，提高肿瘤控制率和患者的生存质量。

综上所述，免疫治疗在MSI-H结直肠癌中的作用机制是多方面的，涉及增强免疫识别、激活免疫反应、改善肿瘤微环境等多个层面。随着对MSI-H结直肠癌免疫治疗机制的深入研究，未来有望开发出更多有效的免疫治疗策略，为结直肠癌患者提供更多治疗选择。这些研究不仅能够提高治疗效果，还可能降低治疗相关的副作用，改善患者的生活质量。随着个体化医疗的不断发展，MSI状态的检测将成为结直肠癌患者治疗决策中的重要组成部分，有助于实现更加精准的个体化治疗。

袁杨

四川大学华西第四医院