胆管癌FGFR突变：靶向治疗的新机遇

胆管癌是一种发生在胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽然不高，但预后较差，五年生存率较低。近年来，随着对胆管癌分子机制研究的深入，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）信号通路异常激活与胆管癌发展之间的关系逐渐被揭示。FGFR突变胆管癌因其特定的分子特征，为胆管癌的靶向治疗提供了新的机遇。

FGFR信号通路异常激活与胆管癌的关系

FGFR信号通路是细胞内一个重要的信号传递途径，参与多种生物学过程，包括细胞增殖、分化和迁移。FGFR家族由四个受体（FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4）组成，它们通过与成纤维细胞生长因子（FGF）结合，激活下游的信号通路，如Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等。在胆管癌中，FGFR信号通路的异常激活主要表现为FGFR基因的突变、扩增或融合，导致FGFR受体的持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

FGFR突变胆管癌的分子特征

FGFR突变胆管癌具有以下分子特征：

FGFR基因突变：研究发现，约10%-20%的胆管癌患者存在FGFR基因突变，其中FGFR2基因突变最为常见，包括FGFR2-TACC3基因融合、FGFR2点突变等。

FGFR基因扩增：部分胆管癌患者FGFR基因存在扩增，导致FGFR蛋白过表达，进而激活下游信号通路。

FGFR蛋白过表达：FGFR蛋白过表达是FGFR信号通路异常激活的另一重要机制，可导致肿瘤细胞对FGFR抑制剂产生依赖性。

FGFR靶向治疗在胆管癌中的研究进展

针对FGFR信号通路异常激活的胆管癌，靶向治疗显示出较好的疗效。目前，FGFR靶向治疗主要包括FGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和免疫治疗。

FGFR酪氨酸激酶抑制剂：FGFR-TKI通过竞争性抑制FGFR受体的酪氨酸激酶活性，阻断FGFR信号通路的激活，抑制肿瘤细胞增殖。目前已有多款FGFR-TKI在胆管癌中显示出较好的疗效，如BGJ398、Infigratinib、Pemigatinib等。其中，Pemigatinib已获得美国FDA批准，用于治疗FGFR2基因融合的胆管癌患者。

免疫治疗：FGFR突变胆管癌患者常伴有肿瘤微环境的改变，如肿瘤免疫抑制因子的表达增加、免疫细胞浸润减少等。针对这一特点，免疫治疗可联合FGFR-TKI，通过解除肿瘤免疫抑制，增强机体对肿瘤的免疫应答，提高治疗效果。

个体化治疗方案的重要性

由于FGFR突变胆管癌患者存在不同的分子亚型，单一的靶向治疗可能无法取得理想的疗效。因此，个体化治疗方案的制定至关重要。通过对胆管癌患者的FGFR基因突变、蛋白表达等进行检测，评估患者对FGFR靶向治疗的敏感性，可为患者提供更为精准的治疗方案。此外，个体化治疗方案还需结合患者的临床特征、肿瘤分期等因素，以期达到最佳的治疗效果。

总之，FGFR信号通路异常激活与胆管癌的发生发展密切相关，FGFR突变胆管癌为胆管癌的靶向治疗提供了新的机遇。随着FGFR靶向治疗研究的不断深入，个体化治疗方案的制定将为胆管癌患者带来更多的治疗选择，改善患者的预后。

张衍鲁

山东中医药大学第二附属医院