FGFR抑制剂联合治疗：胆管癌治疗的新策略

胆管癌是一种侵袭性强、预后较差的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在世界范围内持续升高。近年来，随着分子生物学技术的发展，胆管癌的分子分型和靶向治疗逐渐成为研究热点。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变是胆管癌中最常见的分子标志物之一，其在肿瘤细胞增殖、侵袭和转移中发挥关键作用。本文将探讨FGFR突变在胆管癌中的作用机制，以及FGFR抑制剂在胆管癌治疗中的应用前景。

FGFR突变与胆管癌的关系

FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，由FGFR1-4四个亚型组成。它们通过与相应的配体结合，激活下游的信号通路，参与细胞增殖、分化、迁移和存活等生物学过程。在胆管癌中，FGFR突变主要表现为基因扩增、过表达和激活突变。这些异常激活的FGFR信号通路能够促进肿瘤细胞的增殖和侵袭，加速肿瘤进展。

研究发现，FGFR突变在胆管癌中的发生率高达10%-20%，使其成为胆管癌分子分型中的重要组成部分。此外，FGFR突变还与胆管癌的不良预后密切相关。因此，针对FGFR突变的靶向治疗具有重要的临床意义。

FGFR抑制剂的作用机制

FGFR抑制剂是一类小分子化合物，能够特异性地与FGFR激酶域结合，抑制其酪氨酸激酶活性，从而阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。目前已有多种FGFR抑制剂进入临床研究阶段，如BGJ398、AZD4547、Pemigatinib等。

FGFR抑制剂单药治疗在胆管癌中显示出较好的疗效。一项Ⅱ期临床研究显示，FGFR抑制剂BGJ398治疗FGFR突变阳性胆管癌患者的客观缓解率为33.3%，中位无进展生存时间为9.1个月。另一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示，FGFR抑制剂AZD4547治疗FGFR突变阳性胆管癌患者的客观缓解率为23%，中位无进展生存时间为6.9个月。

FGFR抑制剂联合治疗的探索

尽管FGFR抑制剂单药治疗取得了一定的疗效，但仍有部分患者对治疗不敏感或出现耐药。因此，探索FGFR抑制剂与其他药物的联合治疗成为胆管癌治疗的新方向。

FGFR抑制剂与化疗的联合：化疗是胆管癌综合治疗的重要组成部分，但单药化疗的疗效有限。FGFR抑制剂与化疗的联合可能通过不同的作用机制产生协同效应，提高疗效。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示，FGFR抑制剂BGJ398与吉西他滨联合治疗胆管癌患者的客观缓解率为33%，中位无进展生存时间为8.3个月。

FGFR抑制剂与免疫治疗的联合：免疫治疗是近年来肿瘤治疗的热点，其通过激活患者自身的免疫系统来杀伤肿瘤细胞。FGFR抑制剂可能通过抑制肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，增强免疫治疗的疗效。目前，FGFR抑制剂与免疫治疗的联合治疗正在多项临床研究中进行探索。

个体化治疗策略的应用前景

胆管癌患者的分子特征存在显著异质性，不同患者的FGFR突变类型和丰度存在差异。因此，个体化治疗策略是胆管癌治疗的重要发展方向。通过对患者肿瘤组织的分子检测，筛选出FGFR突变阳性的患者，给予FGFR抑制剂靶向治疗。同时，结合患者的临床特征和分子标志物，制定个体化的综合治疗方案，有望改善患者的预后。

总结

FGFR突变在胆管癌的发生发展中扮演重要角色，FGFR抑制剂为胆管癌的靶向治疗提供了新的思路。未来，FGFR抑制剂单药治疗和联合治疗的探索，以及个体化治疗策略的应用，将进一步改善胆管癌患者的预后，为胆管癌的临床治疗带来新的希望。

朱锐

绵竹市人民医院