PD-1抑制剂在弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中的进展

随着免疫学研究的进展，PD-1抑制剂在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗中扮演着越来越重要的角色。本文将详细介绍DLBCL的治疗现状，重点阐述PD-1抑制剂的作用机制、临床应用以及面临的挑战和未来发展方向。

一、DLBCL的治疗现状

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的一种类型，占所有NHL的30%-40%。DLBCL的临床表现多样，预后差异较大，因此治疗方案需根据患者的具体情况制定个体化方案。

化疗：R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）是DLBCL的标准一线治疗方案，有效率可达70%-80%。但约30%-40%的患者对R-CHOP方案原发或继发耐药，预后较差。

靶向治疗：利妥昔单抗是一种针对CD20阳性B细胞的单克隆抗体，可提高R-CHOP方案的疗效。此外，BTK抑制剂、PI3K抑制剂等靶向药物也在DLBCL的治疗中显示出潜力。

免疫治疗：PD-1抑制剂和CAR-T细胞疗法是DLBCL免疫治疗的两大支柱。PD-1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性；CAR-T细胞疗法通过基因工程改造T细胞，使其表达特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR）。

放疗：对于部分局限期DLBCL患者，放疗可作为一线治疗或化疗后的巩固治疗。

造血干细胞移植：对于部分高危或复发难治DLBCL患者，自体或异基因造血干细胞移植是一种有效的挽救治疗手段。

支持治疗：包括抗感染、营养支持、心理支持等，对于提高患者生活质量、延长生存期具有重要意义。

二、PD-1抑制剂的作用机制

程序性死亡蛋白1（PD-1）是T细胞表面的一种负调控分子，与其配体PD-L1/PD-L2结合后，可抑制T细胞的活化和增殖，从而发挥免疫逃逸作用。在DLBCL等多种肿瘤中，PD-1/PD-L1信号通路的异常激活与肿瘤免疫逃逸密切相关。

PD-1抑制剂通过特异性阻断PD-1与其配体的结合，解除T细胞的抑制状态，恢复其抗肿瘤活性。此外，PD-1抑制剂还可促进T细胞的增殖和分化，增强其杀伤肿瘤细胞的能力。

三、PD-1抑制剂在DLBCL中的临床应用

多项临床研究证实，PD-1抑制剂单药或联合其他治疗手段在DLBCL中显示出良好的疗效和安全性。其中，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗是最早获批用于DLBCL治疗的PD-1抑制剂。

单药治疗：在复发难治DLBCL患者中，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）可达20%-30%，中位无进展生存（PFS）和总生存（OS）分别为3-6个月和12-18个月。

联合化疗：将PD-1抑制剂与R-CHOP方案联合，可进一步提高初治DLBCL患者的疗效。一项Ⅲ期临床研究显示，帕博利珠单抗联合R-CHOP方案可显著提高初治DLBCL患者的CR率和PFS。

联合CAR-T细胞疗法：PD-1抑制剂与CAR-T细胞疗法的联合应用，在复发难治DLBCL中显示出协同增效作用。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示，纳武利尤单抗联合CAR-T细胞疗法治疗复发难治DLBCL的ORR可达70%。

四、PD-1抑制剂面临的挑战和未来发展方向

尽管PD-1抑制剂在DLBCL治疗中取得了令人鼓舞的进展，但仍面临一些挑战和问题。

疗效预测：目前尚缺乏可靠的疗效预测标志物，部分患者对PD-1抑制剂治疗无反应或出现耐药。未来需进一步探索PD-L1表达、肿瘤突变

李夏妹

常德市第一中医医院