ROS1阳性NSCLC患者靶向治疗进展与挑战

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌病例的85%。近年来，随着对肿瘤分子机制的深入研究，发现ROS1基因融合是NSCLC患者中较为罕见的驱动基因突变之一。ROS1阳性NSCLC患者占所有NSCLC患者的1-2%，具有独特的临床和病理特征。本文将对ROS1阳性NSCLC患者的靶向治疗进展与挑战进行综述。

ROS1基因突变与NSCLC ROS1基因位于6号染色体，编码一种受体酪氨酸激酶，参与细胞生长、分化和存活等生物学过程。在NSCLC患者中，ROS1基因融合导致其编码的蛋白持续激活，从而促进肿瘤细胞增殖。研究发现，ROS1基因融合与年轻、非吸烟、肺腺癌患者密切相关，具有较好的预后。

ROS1阳性NSCLC的诊断 目前，ROS1基因融合的检测方法主要有荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学（IHC）和二代测序（NGS）。其中，FISH是检测ROS1基因融合的金标准，但操作复杂、成本较高。IHC检测简便、经济，但特异性和敏感性较低。NGS可同时检测多个驱动基因突变，但成本较高。综合考虑，建议采用FISH或NGS作为初筛，IHC作为辅助诊断方法。

ROS1阳性NSCLC的靶向治疗 克唑替尼是全球首个获批用于ROS1阳性NSCLC患者的靶向治疗药物。多项临床研究证实，克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC患者具有显著疗效，客观缓解率（ORR）可达70%以上，中位无进展生存（PFS）可达20个月。洛拉替尼是一种新型ROS1/ALK抑制剂，近期研究显示其治疗ROS1阳性NSCLC患者具有更高的ORR和更长的PFS。此外，还有多个针对ROS1阳性NSCLC的靶向药物正在临床研究中。

耐药机制与克服策略 尽管靶向治疗显著提高了ROS1阳性NSCLC患者的生存，但耐药性仍是临床治疗中的主要挑战。研究发现，耐药机制主要包括ROS1基因二次突变、旁路信号激活和上皮间质转化（EMT）等。针对不同耐药机制，可采取以下策略： 1) 针对ROS1基因二次突变，可尝试使用新一代ROS1抑制剂如恩曲替尼； 2) 针对旁路信号激活，可采用联合靶向治疗，如克唑替尼联合EGFR抑制剂； 3) 针对EMT，可尝试免疫治疗，如PD-1/PD-L1抑制剂。

结语 ROS1阳性NSCLC作为一种特殊类型的肺癌，靶向治疗取得了显著进展。未来需进一步探索新的治疗靶点和个体化治疗策略，以克服耐药性，提高疗效，改善患者预后。同时，加强ROS1基因融合的检测，有助于更多患者从靶向治疗中获益。

许攀峰

浙江大学医学院附属第一医院庆春院区