微卫星稳定肠癌治疗：免疫疗法的挑战与机遇

微卫星稳定肠癌（MSS肠癌）是肠癌中的一种主要类型，约占所有肠癌病例的85%。与微卫星不稳定肠癌（MSI-H肠癌）相比，MSS肠癌的免疫微环境相对不活跃，导致其对现有的免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）响应率较低。本文将探讨MSS肠癌免疫疗法面临的挑战和潜在机遇。

MSS肠癌免疫微环境的挑战 MSS肠癌肿瘤微环境的免疫抑制特性是限制免疫疗法疗效的主要障碍。肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的监视和攻击，包括：

肿瘤细胞表达PD-L1较少，导致T细胞激活受阻，无法有效识别和杀伤肿瘤细胞

肿瘤微环境中T细胞浸润不足，无法有效识别和杀伤肿瘤细胞

调节性T细胞（Treg）增多，分泌免疫抑制因子如IL-10、TGF-β，抑制抗肿瘤免疫反应

免疫抑制细胞如髓系来源抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的存在，通过分泌免疫抑制因子如IL-10、TGF-β、PGE2等，抑制T细胞的增殖和活化

提高MSS肠癌免疫疗法疗效的策略 尽管MSS肠癌免疫微环境存在诸多挑战，但科学家们正积极探索提高疗效的策略，包括：

联合用药：将免疫检查点抑制剂与其他药物（如化疗、靶向治疗）联用，以增强肿瘤抗原释放和T细胞浸润。例如，PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂可提高部分MSS肠癌患者的客观缓解率

免疫激动剂：使用免疫激动剂（如OX40、4-1BB激动剂）激活T细胞，增强其抗肿瘤活性。这些激动剂可促进T细胞的增殖和存活，提高其杀伤肿瘤细胞的能力

细胞治疗：利用工程化T细胞（如CAR-T细胞）直接靶向肿瘤细胞，提高治疗效果。CAR-T细胞可特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，释放细胞毒分子杀伤肿瘤细胞

肿瘤疫苗：开发个性化肿瘤疫苗，诱导特异性抗肿瘤免疫反应。通过将肿瘤抗原与免疫佐剂联合使用，可增强机体对肿瘤的免疫应答

改变肿瘤微环境：通过放疗、抗血管生成药物等手段改变肿瘤微环境，提高免疫疗法疗效。放疗可通过诱导肿瘤细胞死亡释放抗原，促进T细胞浸润；抗血管生成药物可抑制肿瘤血管生成，降低肿瘤免疫抑制因子的分泌

未来发展方向 MSS肠癌免疫疗法的研究仍处于起步阶段，未来需要在以下几个方面取得突破：

深入理解MSS肠癌免疫微环境的特点，明确免疫逃逸机制。通过多组学技术如基因组学、转录组学、蛋白质组学等，分析MSS肠癌免疫微环境的特征，揭示肿瘤免疫逃逸的新机制

探索新的免疫治疗靶点和药物，如双特异性抗体、细胞因子等。双特异性抗体可同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞，促进免疫细胞对肿瘤的杀伤；细胞因子如IL-12、IL-15等可增强免疫细胞的抗肿瘤活性

利用基因组学、蛋白质组学等技术筛选免疫治疗敏感人群。通过分析MSS肠癌患者的基因突变、蛋白表达等特征，筛选出可能对免疫治疗敏感的患者群体，实现精准治疗

优化免疫联合治疗方案，提高疗效和安全性。通过临床试验验证不同免疫治疗药物的联合方案，筛选出疗效最佳、安全性最高的治疗方案

开展更多临床试验，验证免疫疗法在MSS肠癌中的疗效和安全性。通过大规模、多中心的临床试验，评估免疫疗法在MSS肠癌中的疗效和安全性，为临床应用提供高级别的循证医学证据

总之，虽然MSS肠癌免疫疗法面临诸多挑战，但随着免疫学研究的深入和新疗法的不断涌现，未来有望为MSS肠癌患者带来新的治疗选择。科研人员需要不断探索和优化治疗方案，以期实现个体化、精准化治疗，提高MSS肠癌患者的生存率和生活质量。

陈淼

浙江中医药大学附属第二医院