FGFR基因突变：胆管癌恶性进展的关键因素

胆管癌是一种较为罕见但恶性程度较高的消化道肿瘤，其发病率逐年上升，预后较差。近年来的研究揭示，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因突变在胆管癌的发生、发展中扮演着重要角色。本文将详细介绍FGFR基因突变与胆管癌的关系，以及针对FGFR突变的靶向治疗策略。

一、FGFR基因突变与胆管癌的关系 FGFR是一类跨膜受体蛋白，共有4个亚型（FGFR1-4），广泛参与细胞增殖、分化、迁移等生物学过程。FGFR基因突变可激活下游信号通路，导致肿瘤细胞异常增殖和存活，与多种肿瘤的发生发展密切相关。在胆管癌中，FGFR2基因突变最为常见，约占30%-40%。FGFR2突变胆管癌具有以下特点：

1.恶性程度高：FGFR2突变胆管癌生长速度快，侵袭性强，容易发生肝内外转移，预后较差。 2.对常规治疗反应差：FGFR2突变胆管癌对化疗、放疗等常规治疗不敏感，疗效有限。 3.肿瘤微环境改变：FGFR2突变可促进肿瘤微血管生成，形成免疫抑制微环境，影响肿瘤免疫治疗的疗效。

二、FGFR信号通路的调控机制 FGFR信号通路的激活主要通过以下途径：

1.配体结合：FGFR与成纤维细胞生长因子（FGF）结合后，发生二聚化，激活受体酪氨酸激酶活性。 2.信号转导：激活的FGFR通过Ras-Raf-MEK-ERK、PI3K-AKT等下游信号通路，促进细胞增殖、抑制凋亡。 3.负反馈调控：FGFR信号通路存在负反馈调控机制，通过抑制FGF/FGFR表达或激活磷酸酶等途径，限制信号过度激活。

在胆管癌中，FGFR2突变可导致信号通路持续激活，促进肿瘤细胞的恶性转化和增殖。

三、针对FGFR突变的靶向治疗策略 针对FGFR突变的胆管癌，靶向治疗具有较好的疗效和安全性，主要包括以下几类：

FGFR酪氨酸激酶抑制剂：通过抑制FGFR激酶活性，阻断信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。目前已有多个FGFR抑制剂进入临床研究阶段，如infigratinib、pemigatinib等，部分患者可取得较好的客观缓解率。

单克隆抗体：针对FGFR的单克隆抗体可通过阻断配体结合或促进受体内吞降解，抑制信号通路激活。目前已有多个FGFR单抗进入临床研究，如bemarituzumab等。

基因治疗：通过病毒载体介导的FGFR基因敲除或RNA干扰技术，可特异性抑制FGFR突变胆管癌的生长。基因治疗具有较高的靶向性和疗效，但安全性和持久性仍需进一步研究。

联合治疗：针对FGFR突变胆管癌的异质性，可采用靶向治疗联合化疗、免疫治疗等手段，提高疗效，延缓耐药。

总之，FGFR基因突变是胆管癌恶性进展的关键因素，针对FGFR突变的靶向治疗为胆管癌患者提供了新的治疗选择。未来仍需进一步探索FGFR信号通路的调控机制，优化靶向治疗策略，改善胆管癌患者的预后。

孙月丽

广东省人民医院