FGFR突变与胆管癌：免疫治疗的新选择

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后差，5年生存率较低。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因突变与胆管癌的关系越来越受到重视。本文将探讨FGFR突变在胆管癌中的作用机制，以及针对这一靶点的免疫治疗策略。

一、FGFR信号通路与胆管癌

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调控细胞增殖、分化、迁移和凋亡等生物学过程。FGFR信号通路异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关。在胆管癌中，FGFR基因突变、融合和扩增等异常改变较为常见，这些改变导致FGFR信号通路持续激活，促进肿瘤细胞增殖和侵袭。

FGFR突变胆管癌具有特定的分子特征，如FGFR2基因融合、FGFR3基因突变等。这些分子标志物有助于指导临床诊断和治疗。此外，FGFR突变胆管癌患者往往对传统化疗不敏感，预后较差，因此针对FGFR靶点的治疗显得尤为重要。

二、FGFR酪氨酸激酶抑制剂

FGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是一种针对FGFR靶点的小分子药物，通过抑制FGFR激酶活性，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖。近年来，多项临床研究证实，FGFR TKI在FGFR突变胆管癌患者中显示出良好的疗效和安全性。

例如，一项多中心、随机、对照的Ⅲ期临床研究（FIGHT-202）评估了FGFR TKI（pemigatinib）在FGFR2基因融合阳性胆管癌患者中的疗效。结果显示，pemigatinib组患者的客观缓解率（ORR）达到35.5%，中位无进展生存期（PFS）达到9.1个月，显著优于对照组。此外，pemigatinib的安全性和耐受性良好，主要不良反应为可逆性的高胆红素血症和腹泻。

这些研究结果表明，FGFR TKI为FGFR突变胆管癌患者提供了一种有效的治疗手段。未来，需要进一步探索FGFR TKI与其他药物（如化疗、免疫治疗等）的联合应用，以提高疗效和克服耐药。

三、FGFR突变胆管癌的免疫治疗

免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域的重大突破。研究发现，FGFR突变胆管癌患者往往存在免疫微环境的异常改变，如T细胞浸润减少、免疫抑制细胞增多等，这些改变可能影响免疫治疗的疗效。

在胆管癌中，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已经显示出一定的疗效。然而，FGFR突变胆管癌患者对PD-1/PD-L1抑制剂的反应率较低，提示需要探索其他免疫治疗策略。研究表明，FGFR TKI与免疫治疗的联合应用可能通过逆转免疫抑制微环境，提高免疫治疗的敏感性。

例如，一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT03289333）评估了FGFR TKI（infigratinib）联合PD-L1抑制剂（durvalumab）在FGFR突变胆管癌患者中的疗效。初步结果显示，联合治疗组患者的ORR达到33.3%，PFS达到7.8个月，显示出一定的疗效和安全性。

此外，针对FGFR突变胆管癌的特异性免疫细胞治疗，如CAR-T细胞疗法，也在积极探索中。这些新型免疫治疗策略有望为FGFR突变胆管癌患者带来更多的治疗选择。

四、个体化治疗方案

针对FGFR突变胆管癌的个体化治疗方案是提高疗效的关键。首先，需要对胆管癌患者进行FGFR基因突变检测，筛选出适合接受FGFR TKI或免疫治疗的患者。其次，根据患者的肿瘤负荷、体能状态、合并症等因素，制定个体化的治疗方案，如FGFR TKI单药治疗、FGFR TKI联合免疫治疗等。

此外，治疗过程中需要密切监测患者的疗效和不良反应，及时调整治疗方案。对于FGFR TKI耐药的患者，需要探索其他治疗策略，如FGFR TKI换药、联合免疫治疗等。

总之，FGFR突变胆管癌具有特定的分子特征和免疫微环境改变，针对FGFR靶点的治疗策略在该亚型胆管癌中显示出良好的疗效和安全性。未来，需要进一步探索FGFR TKI与其他药物的联合应用，以及新型免疫治疗策略，以提高FGFR突变胆管癌患者的治疗效果和生存质量。同时，个体化治疗方案的制定是提高疗效的关键，需要综合考虑患者的分子标志物、肿瘤特征和全身状况等因素。

王鑫昊

第二军医大学第三附属医院(安亭新院)