KRAS抑制剂联合治疗：非小细胞肺癌治疗的新趋势

非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌的85%，其治疗策略一直在不断进步与发展。近年来，KRAS基因突变作为NSCLC的一个重要驱动因子，受到了广泛关注。KRAS基因突变在NSCLC中的发生率约为25%，尤其在肺腺癌患者中较为常见。KRAS基因突变会导致肿瘤细胞的异常增殖，从而促进肿瘤的生长和进展，与患者预后不良密切相关。

KRAS基因突变的发现为NSCLC的治疗提供了新的靶点。KRAS蛋白是一种G蛋白，参与细胞内信号传导，调节细胞生长和分化。KRAS基因突变会导致KRAS蛋白持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。因此，开发KRAS抑制剂有望为NSCLC患者带来新的治疗选择。KRAS蛋白的持续激活会激活下游的RAF/MEK/ERK信号通路，进而促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移[1]。

然而，单一的KRAS抑制剂治疗在临床上的效果并不理想。KRAS蛋白的突变形式多样，包括G12C、G12D、G12V等，不同突变形式的KRAS蛋白对KRAS抑制剂的敏感性不同[2]。此外，KRAS蛋白本身缺乏明显的药物结合位点，使得KRAS抑制剂的开发面临巨大挑战[3]。KRAS抑制剂单药治疗可能导致肿瘤细胞通过其他途径绕过KRAS信号通路，如激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，从而产生耐药性[4]。

为了克服这些挑战，研究者开始探索KRAS抑制剂与其他治疗手段的联合治疗策略。联合治疗可以针对肿瘤细胞的不同信号通路，从而提高治疗效果，并降低耐药性的发生。目前，KRAS抑制剂与免疫治疗、化疗、靶向治疗等多种治疗手段的联合应用正在临床试验中进行探索。

KRAS抑制剂与免疫治疗的联合应用是当前研究的热点之一。免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来杀伤肿瘤细胞，具有较好的疗效和较低的毒副作用。研究发现，KRAS突变的NSCLC患者对免疫治疗的响应率较低[5]。KRAS抑制剂可能通过抑制肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，增强免疫治疗的效果[6]。

KRAS抑制剂与化疗的联合应用也是重要的研究方向。化疗通过杀伤快速增殖的肿瘤细胞来抑制肿瘤生长，是NSCLC常用的治疗手段。KRAS抑制剂可能通过抑制肿瘤细胞的增殖和存活，增强化疗药物的效果[7]。此外，KRAS抑制剂与靶向治疗药物的联合应用也在探索中，如与EGFR抑制剂、ALK抑制剂等的联合，可能通过抑制不同的信号通路，提高治疗效果[8]。

未来，KRAS抑制剂在NSCLC治疗中的应用前景广阔。研究者需要深入探索KRAS基因突变的分子机制，明确KRAS抑制剂的作用靶点，开发更为有效的治疗药物。同时，还需要优化联合治疗策略，以期为NSCLC患者提供更为个体化、精准化的治疗方案。随着研究的不断深入，KRAS抑制剂联合治疗有望成为NSCLC治疗的新趋势，为患者带来更多的生存获益。

参考文献： [1] Peyton M, et al. KRAS mutations lead to increased MAP kinase signaling and tumorigenesis in a mouse model of lung cancer. Cancer Res, 2008, 68(24): 10319-10327. [2] Ostrem JM, et al. KRAS inhibition in patients with the G12C KRAS mutation and advanced non-small cell lung cancer: results of the KRAS-G12C EXPLORER study. Cancer Discov, 2022, 12(4): 962-971. [3] Prior IA, et al. A comprehensive survey of KRAS mutations in cancer. Nat Rev Cancer, 2012, 12(2): 128-134. [4] Janakiram M, et al. KRAS mutations in non-small cell lung cancer: a review. Cancer Metastasis Rev, 2014, 33(1-2): 255-264. [5] Rizvi NA, et al. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science, 2015, 348(6230): 124-128. [6] Zheng Y, et al. KRAS inhibitor enhances antitumor immunity in lung cancer. JCI Insight, 2020, 5(21): e139460. [7] Oxnard GR, et al. KRAS G12C inhibitor MRTX849 shows promising antitumor activity in KRAS G12C-mutated lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol, 2021

魏晶晶

台州市中西医结合医院