ROS1突变肺癌的耐药性：深入了解靶点与信号通路

ROS1突变肺癌作为一种特殊的非小细胞肺癌（NSCLC）亚型，其治疗策略和耐药机制一直是肺癌研究的热点。本文旨在深入探讨ROS1突变肺癌的耐药机制，并介绍当前克服耐药性的策略，以期为患者带来更好的预后。

一、ROS1突变肺癌概述 ROS1（c-ros肉瘤致癌基因1）是一种受体酪氨酸激酶（RTK），在多种肿瘤中存在异常激活。约1-2%的NSCLC患者携带ROS1基因重排，这种基因改变导致ROS1蛋白持续激活，促进肿瘤细胞增殖和存活。针对ROS1突变的肺癌患者，ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为标准治疗手段，但耐药性问题日益凸显。

二、ROS1突变肺癌耐药机制 1. 靶点突变 ROS1 TKI治疗后，肿瘤细胞可能发生二次突变，导致ROS1蛋白结构改变，影响药物结合，从而产生耐药性。常见的靶点突变包括G2032R、L2026M等。这些突变使得ROS1 TKI无法有效抑制ROS1激酶活性，肿瘤细胞得以继续增殖。

旁路信号通路激活 肿瘤细胞可能激活其他信号通路，绕过ROS1信号，继续促进肿瘤生长。常见的旁路信号通路包括c-MET、ALK、HER2等。这些旁路信号通路的激活使得ROS1 TKI治疗效果大打折扣，肿瘤细胞对药物产生耐药性。

表型转换 部分ROS1突变肺癌患者在治疗过程中，肿瘤细胞可能发生表型转换，如从小细胞肺癌（SCLC）转变为NSCLC，或从腺癌转变为鳞状细胞癌。这种表型转换使得ROS1 TKI治疗效果受限，患者病情进展。

三、克服耐药性策略 1. 新一代ROS1 TKI 针对ROS1耐药突变，研究者开发了新一代ROS1 TKI，如Repotrectinib、Taletrectinib等。这些药物能有效抑制耐药突变的ROS1蛋白，有望为耐药患者带来新的治疗选择。

联合治疗 联合应用不同作用机制的药物，如ROS1 TKI联合MEK抑制剂、ALK抑制剂等，可有效抑制旁路信号通路激活，延缓耐药发生。此外，联合免疫治疗也可能改善耐药患者预后。

个体化治疗 通过基因检测，明确患者耐药的具体机制，如靶点突变、旁路信号通路激活等，制定个体化的治疗方案。针对不同耐药机制，选择相应的靶向药物或联合治疗方案，有望克服耐药性，改善患者预后。

总结 ROS1突变肺癌作为一种特殊类型的非小细胞肺癌，其耐药机制复杂多样。深入理解耐药机制，积极开发新一代ROS1 TKI、探索联合治疗和个体化治疗策略，对于改善患者预后具有重要意义。未来，随着研究的不断深入，有望为ROS1突变肺癌患者带来更多治疗选择和希望。

胡春宏

中南大学湘雅二医院