大颗粒淋巴细胞白血病：费城染色体阳性的发病机制解析

大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL），作为一种罕见的慢性淋巴细胞白血病，其特征是外周血中出现大量的大颗粒淋巴细胞。在LGLL中，部分患者表现为费城染色体阳性（Ph+），这是由于BCR-ABL1基因融合所致，该融合基因是慢性髓性白血病（CML）的典型标志，但在LGLL中较为罕见。本文旨在解析费城染色体阳性LGLL的发病机制，并探讨其治疗策略。

发病机制解析

费城染色体阳性的LGLL患者体内，BCR-ABL1融合基因的表达导致了酪氨酸激酶的异常活化。这种持续的活化状态促进了细胞的增殖和存活，抑制了细胞凋亡，从而促进了白血病细胞的恶性增殖。BCR-ABL1阳性的LGLL患者往往预后较差，因为这些患者对传统化疗药物的反应不佳，且疾病进展迅速。

治疗策略

针对BCR-ABL1阳性的LGLL患者，治疗的主要目标是抑制BCR-ABL1酪氨酸激酶的活性。目前，针对该靶点的治疗主要包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如伊马替尼（Imatinib）及其后续的二代和三代TKIs。这些药物通过与ABL1激酶活性位点结合，从而抑制BCR-ABL1的活性，减缓疾病进展。

一线治疗

：伊马替尼是BCR-ABL1阳性LGLL的一线治疗药物，大多数患者对其有良好的初始反应。然而，部分患者可能因为耐药性或不耐受而需要更换治疗方案。

二线及后续治疗

：对于伊马替尼耐药的患者，可以考虑使用二代TKIs，如达沙替尼（Dasatinib）或尼洛替尼（Nilotinib）。对于二代TKIs耐药的患者，三代TKIs，如波舒替尼（Ponatinib）或卢克替尼（Lusutrominib），可能是有效的治疗选择。

个体化治疗

：考虑到LGLL的罕见性和个体间差异，治疗应根据患者的基因突变情况、耐药性、合并症以及治疗反应进行个体化调整。

联合治疗

：在某些情况下，联合使用TKIs和其他药物，如化疗药物或免疫调节剂，可能提高治疗效果。

综上所述，费城染色体阳性的大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）的治疗需要综合考虑患者的具体情况，并采取个体化的治疗策略。随着对LGLL发病机制的深入理解和新药物的研发，未来有望为患者提供更有效、更安全的治疗选择。

胡永红

中山大学肿瘤防治中心越秀院区