KRAS突变与肺癌：从分子机制到治疗策略

KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的致癌基因突变之一，对肺癌的发生、发展及治疗响应具有重要影响。本文将从分子机制、流行病学特征、传统化疗局限性、靶向治疗、免疫治疗及联合治疗策略等方面，对KRAS突变肺癌的治疗进展进行综述，并探讨个性化医疗和精准治疗的潜力。

KRAS基因突变的分子机制 KRAS基因编码一种GTP结合蛋白，参与细胞内信号转导和增殖调控。KRAS突变导致其持续激活，引起细胞增殖失控和凋亡抑制，促进肺癌的发生发展。KRAS突变主要发生在第12、13、61等密码子，其中G12C突变最常见。不同突变亚型对治疗的敏感性存在差异，提示个体化治疗的必要性。

KRAS突变的流行病学特征 在非小细胞肺癌患者中，约25-30%存在KRAS突变，是最常见的驱动基因突变。KRAS突变与吸烟史、病理类型、分期等因素相关，不同人群的突变频率存在差异。了解KRAS突变的流行病学特征有助于识别高危人群，指导筛查和预防。

传统化疗的局限性 尽管化疗是晚期NSCLC的基石，但KRAS突变患者对化疗的响应较差，预后不佳。KRAS突变导致下游信号通路持续激活，增加肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。此外，KRAS突变肿瘤的异质性增加了化疗的挑战。因此，针对KRAS突变的靶向治疗具有重要意义。

靶向治疗的新进展 近年来，针对KRAS G12C突变的靶向药物研发取得突破。Sotorasib等小分子抑制剂能够特异性阻断KRAS G12C蛋白的活性，抑制肿瘤生长，在部分患者中取得良好疗效。此外，针对KRAS下游信号通路的药物也在研究中，如MEK抑制剂、PI3K抑制剂等。联合应用靶向药物有望进一步提高疗效。

免疫治疗的机遇与挑战 免疫治疗在部分KRAS突变NSCLC患者中取得疗效，但整体响应率有限。KRAS突变可能通过影响肿瘤微环境和免疫逃逸，降低免疫治疗的敏感性。进一步探索KRAS突变与肿瘤免疫微环境的关系，筛选免疫治疗的优势人群，是未来的研究方向。

联合治疗策略的探索 KRAS突变NSCLC的治疗需要综合手术、化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种手段。联合治疗能够提高疗效，但需要权衡疗效和毒性。个体化的联合治疗方案需要根据患者的基因突变特征、病理类型、分期等因素制定。

个体化医疗和精准治疗的潜力 KRAS突变NSCLC的治疗需要从"一刀切"向个体化、精准化转变。基于KRAS突变亚型、共突变、肿瘤微环境等多维度信息，制定个体化的治疗方案，有望进一步提高疗效，减少不良反应。液体活检、多组学分析等技术的发展为精准治疗提供了可能。

总之，KRAS突变NSCLC的治疗正从传统化疗向靶向治疗、免疫治疗、联合治疗等多模式转变。深入理解KRAS突变的分子机制，探索个体化的治疗方案，是改善患者预后的关键。未来仍需要在基础研究和临床试验中进一步验证和优化这些治疗策略。

袁翠堂

上海电力医院