ROS1突变肺癌：从分子机制到临床治疗的发展

ROS1基因突变是一种罕见但重要的非小细胞肺癌（NSCLC）驱动基因，其发生率约为1%-2%。近年来，针对ROS1突变的靶向治疗取得了显著进展，为患者带来了新的治疗选择和希望。本文将从分子机制、靶向药物、耐药性及未来治疗策略等方面，全面介绍ROS1突变肺癌的临床治疗发展。

ROS1基因突变的分子机制 ROS1（c-ros原癌基因1）是一种受体酪氨酸激酶（RTK），在多种肿瘤中发挥重要作用。ROS1基因突变主要表现为染色体重排，导致ROS1与其他基因融合，形成ROS1融合蛋白。这种融合蛋白持续激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖、存活和侵袭，是ROS1突变肺癌的关键驱动因素。

ROS1突变肺癌的靶向治疗 克唑替尼是首个获批用于ROS1突变肺癌的靶向药物，可显著抑制ROS1融合蛋白的激酶活性，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤生长。多项临床研究表明，克唑替尼治疗ROS1突变肺癌的客观缓解率（ORR）达70%-80%，中位无进展生存期（PFS）为15-20个月，为患者带来生存获益。

洛拉替尼是另一款针对ROS1的靶向药物，具有更优的脑转移控制能力。一项Ⅱ期临床研究显示，洛拉替尼治疗ROS1突变肺癌的ORR为62%，中位PFS为16.5个月，且对脑转移患者也显示出良好疗效。

ROS1突变肺癌的耐药机制 虽然靶向治疗为ROS1突变肺癌患者带来显著生存获益，但耐药问题仍是临床面临的主要挑战。耐药机制主要包括： （1）ROS1二次突变：ROS1融合蛋白发生新的突变，导致药物结合位点改变，使药物失去抑制作用。 （2）旁路激活：其他信号通路被激活，绕过ROS1通路，继续促进肿瘤生长。 （3）表型转化：肿瘤细胞发生表型转变，如向小细胞肺癌转化，对ROS1抑制剂不再敏感。

ROS1突变肺癌的未来治疗策略 为克服耐药问题，提高疗效，未来ROS1突变肺癌的治疗策略主要包括： （1）开发新一代ROS1抑制剂：针对耐药突变设计新型抑制剂，提高药物敏感性。 （2）联合治疗：与其他靶向药物、免疫治疗等联合应用，多途径抑制肿瘤生长。 （3）个体化治疗：根据患者ROS1突变亚型、耐药机制等，制定个体化治疗方案。 （4）新靶点发现：探索ROS1下游信号通路中的新靶点，为治疗提供新思路。

总之，ROS1基因突变是NSCLC的重要驱动因素，针对ROS1的靶向治疗已取得显著进展，为患者带来生存获益。但耐药问题仍是挑战，未来需开发新抑制剂、探索新靶点、制定个体化治疗方案，以进一步提高疗效，延长患者生存。随着研究深入，我们对ROS1突变肺癌的认识将更加全面，有望为患者带来更好的治疗选择。

李梦含

河北中石油中心医院