FGFR靶向治疗：胆管癌疗效与安全性的双重考量

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽不高，但预后极差，患者五年生存率低。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR信号通路异常激活与胆管癌发展之间的关系逐渐被揭示，FGFR基因突变的胆管癌患者对传统化疗和放疗的疗效较差，预后更差。因此，针对FGFR靶点的靶向治疗成为胆管癌治疗的新方向。

一、FGFR信号通路异常激活与胆管癌发展的关系 FGFR信号通路是细胞内重要的信号传导途径之一，参与调控细胞增殖、分化、迁移和凋亡等生物学过程。FGFR是该通路的关键分子，包含4个亚型(FGFR1-4)，通过与配体结合后发生二聚化和自身磷酸化，激活下游信号通路。研究发现，FGFR基因突变、基因融合、基因扩增等异常激活FGFR信号通路的事件在胆管癌中较为常见，导致肿瘤细胞的增殖和存活能力增强，促进肿瘤的发生发展。因此，针对FGFR靶点的靶向治疗有望提高胆管癌患者的疗效。

二、FGFR靶向治疗的分类与机制 FGFR靶向治疗主要包括FGFR酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和基因治疗三类。

FGFR酪氨酸激酶抑制剂：通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制FGFR的磷酸化和下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前已有多个FGFR抑制剂进入临床研究阶段，如BGJ398、AZD4547等，研究显示对FGFR突变的胆管癌患者有较好的疗效。

单克隆抗体：通过特异性结合FGFR，阻断其与配体的结合，抑制FGFR信号通路的激活。目前尚处于临床前研究阶段。

基因治疗：通过将正常FGFR基因导入肿瘤细胞或敲除突变FGFR基因，修复FGFR信号通路，抑制肿瘤生长。目前多为体外研究。

三、FGFR靶向治疗的疗效与安全性 多项临床研究表明，FGFR靶向治疗对FGFR突变的胆管癌患者有较好的疗效，客观缓解率可达50-60%以上，中位无进展生存时间可达6-9个月以上，且患者耐受性良好，常见的不良反应包括腹泻、皮疹、高血压等，多为轻中度。但不同患者对FGFR抑制剂的疗效存在差异，可能与突变亚型、肿瘤微环境等因素有关，需要进一步研究明确疗效预测标志物。

四、FGFR靶向治疗的挑战与展望 FGFR靶向治疗为FGFR突变胆管癌患者提供了新的治疗选择，但仍面临一些挑战：1) FGFR突变异质性高，不同患者的突变类型和丰度差异较大，需要个体化治疗方案；2) 部分患者对FGFR抑制剂原发耐药或继发耐药，需要联合其他靶向药物或免疫治疗提高疗效；3) FGFR抑制剂可能抑制正常FGFR的功能，导致不良反应。未来需要深入研究FGFR信号通路的调控机制，发现新的治疗靶点和疗效预测标志物，优化治疗方案，提高FGFR靶向治疗的疗效和安全性，改善胆管癌患者的预后。

施勋

浙江省肿瘤医院