肿瘤微环境在肝癌免疫治疗中的作用

肝癌，尤其是肝细胞癌（HCC），作为全球范围内引起广泛关注的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。近年来，随着对肿瘤微环境的深入研究，肝癌的免疫治疗策略取得了显著进展，显著改善了部分患者的预后。本文将详细探讨肿瘤微环境在肝癌免疫治疗中的作用及其最新研究进展。

肿瘤微环境是指肿瘤细胞生长和存活的局部环境，包括肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞以及细胞外基质等。在肝癌中，肿瘤微环境扮演着复杂的角色，既能够促进肿瘤的生长和侵袭，也能影响肿瘤对免疫治疗的响应。肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Treg）和髓系来源的抑制细胞（MDSCs），能够通过分泌免疫抑制因子（如TGF-β、IL-10等）抑制T细胞的活性，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。此外，肿瘤微环境中的细胞外基质（ECM）成分，如纤维连接蛋白、胶原蛋白等，能够促进肿瘤细胞的侵袭和转移，同时通过激活免疫抑制信号通路抑制免疫细胞的功能。

免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1抑制剂，通过阻断肿瘤细胞利用PD-L1途径逃避免疫系统的机制，激活T细胞攻击肿瘤细胞，已在晚期肝癌治疗中显示出较好的疗效，延长了患者的总生存期（OS）。然而，免疫检查点抑制剂单药治疗的疗效有限，仅约20%的患者能够获得持久的客观反应。因此，联合治疗策略成为当前研究的热点，旨在通过多途径增强免疫反应，克服单一治疗的局限性。

例如，将免疫检查点抑制剂与其他疗法（如酪氨酸激酶抑制剂TKIs、化疗、靶向治疗或不同免疫检查点抑制剂之间的联合）相结合，以提高疗效。已有研究表明，PD-1抑制剂与仑伐替尼（一种多靶点TKI）联合治疗能够显著提高晚期肝癌患者的客观反应率和生存期。此外，局部治疗如经动脉化疗栓塞（TACE）和射频消融等与免疫治疗的联合应用，通过局部治疗诱导肿瘤抗原释放，激活免疫系统，随后利用免疫检查点抑制剂放大这一效应，达到更好的治疗效果。一项II期临床研究显示，TACE联合PD-1抑制剂治疗晚期肝癌患者，中位生存期可达21.2个月，显著优于单纯TACE治疗。

生物标志物的研究是实现精准医疗的关键。尽管目前尚无统一认可的生物标志物指导肝癌免疫治疗，PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）等指标被广泛研究，有望实现更精准的患者筛选和治疗策略制定。例如，PD-L1高表达的患者可能对PD-1/PD-L1抑制剂治疗更敏感，而TMB高的患者可能从免疫检查点抑制剂联合治疗中获益更多。未来，需要进一步探索更多有效的生物标志物，以指导个体化治疗策略的制定。

除了免疫检查点抑制剂，细胞免疫治疗如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和自然杀伤（NK）细胞疗法等也在肝癌治疗中展现出潜力。CAR-T疗法通过基因工程改造T细胞，使其能够特异性识别和杀伤肿瘤细胞。已有研究显示，针对GPC3等肝癌特异性抗原的CAR-T疗法在晚期肝癌患者中显示出一定的疗效和安全性。然而，这些疗法在实体瘤包括肝癌中的应用仍处于早期阶段，需要克服肿瘤异质性、肿瘤微环境抑制等挑战。

综上所述，免疫治疗的最新进展为肝癌患者带来了新的希望，显著提高了部分患者的生存质量和生存期，尤其是对于传统治疗手段效果不佳的晚期患者。随着对肿瘤微环境的进一步研究和免疫治疗策略的不断优化，肝癌的治疗前景将更加光明。未来，我们需要深入探索肿瘤微环境的调控机制，发现更多有效的生物标志物，开发更精准的个体化治疗策略，以进一步提高肝癌患者的治愈率和生存率。

Doctor Shen

第二军医大学第三附属医院长海院区