FGFR抑制剂与免疫治疗联合治疗胆管癌的潜力

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后较差。近年来，随着分子靶向治疗和免疫治疗的发展，胆管癌的治疗有了新突破。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）抑制剂作为胆管癌治疗的新方向，已显示出单药治疗及联合化疗、免疫治疗和靶向治疗的疗效，有望改善患者预后。

FGFR在胆管癌中的作用机制 FGFR是一类受体酪氨酸激酶，参与细胞增殖、分化、迁移和血管生成等生物学过程。研究表明，FGFR基因突变、融合和过表达在胆管癌中较为常见，与肿瘤的发生发展密切相关。FGFR信号通路的异常激活可促进胆管癌细胞的增殖和侵袭，抑制机体的免疫应答。因此，针对FGFR的靶向治疗有望阻断肿瘤的生长和免疫逃逸，改善患者的预后。

FGFR抑制剂单药治疗胆管癌的研究进展 近年来，多种FGFR抑制剂在胆管癌的临床研究中取得了积极结果。例如，一项多中心、开放标签的II期研究显示，FGFR抑制剂Pemigatinib单药治疗FGFR2融合突变的胆管癌患者，客观缓解率达35.5%，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月。另一项研究中，FGFR抑制剂Infigratinib单药治疗FGFR2融合突变的胆管癌患者，客观缓解率为23%，中位PFS为7.3个月。这些研究结果表明，FGFR抑制剂单药治疗FGFR突变的胆管癌患者具有一定的疗效和安全性。

FGFR抑制剂联合免疫治疗的机制 免疫治疗通过激活机体的免疫系统，识别和清除肿瘤细胞，已成为多种恶性肿瘤的重要治疗手段。然而，胆管癌作为一种"冷肿瘤"，肿瘤微环境中免疫细胞浸润较少，导致免疫治疗的疗效受限。FGFR抑制剂联合免疫治疗的机制主要包括：1）抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭，减少肿瘤负荷；2）阻断肿瘤免疫逃逸，增强免疫细胞的浸润和杀伤；3）调节肿瘤微环境，促进免疫激活和T细胞耗竭的逆转。这些机制有望提高胆管癌对免疫治疗的敏感性，发挥协同抗肿瘤作用。

FGFR抑制剂联合免疫治疗的临床研究进展 目前，多项FGFR抑制剂联合免疫治疗的临床研究正在积极开展。例如，一项Ib/II期研究中，FGFR抑制剂Pemigatinib联合PD-L1单抗Atezolizumab治疗FGFR突变的胆管癌患者，客观缓解率达50%，中位PFS为9.7个月。另一项研究中，FGFR抑制剂Infigratinib联合PD-1单抗Nivolumab和CTLA-4单抗Ipilimumab治疗胆管癌患者，客观缓解率为21.4%，中位PFS为4.1个月。这些初步研究结果提示，FGFR抑制剂联合免疫治疗在胆管癌中具有一定的疗效和安全性，值得进一步探索。

总结 综上所述，FGFR抑制剂作为胆管癌治疗的新方向，单药治疗及联合化疗、免疫治疗和靶向治疗均显示出一定的疗效，有望改善患者预后。FGFR抑制剂联合免疫治疗通过抑制肿瘤生长、阻断免疫逃逸和调节肿瘤微环境等机制，有望提高胆管癌对免疫治疗的敏感性，发挥协同抗肿瘤作用。未来，进一步开展大规模、随机对照的临床研究，优化联合治疗方案，将为胆管癌患者带来更多的治疗选择和生存获益。

王祥宇

复旦大学附属华山医院