ROS1突变肺癌：病理机制与诊断挑战

非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，部分患者存在特定的基因突变，其中ROS1基因重排是其中之一。ROS1基因重排是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要分子亚型，约占NSCLC患者的1-2%。本文旨在探讨ROS1基因突变的病理机制、诊断方法，以及靶向治疗的最新进展。

ROS1突变的病理机制

ROS1基因位于6号染色体，编码一种受体酪氨酸激酶（RTK）。正常情况下，ROS1参与细胞生长和分化的调控。然而，当ROS1基因发生重排，导致ROS1与其他基因融合，形成异常的融合蛋白，这种融合蛋白具有持续激活的酪氨酸激酶活性，从而引起细胞信号传导异常，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

ROS1融合蛋白的激活导致下游信号通路的改变，主要包括PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MEK/ERK两条通路。这些信号通路的异常激活，会增强肿瘤细胞的增殖能力、抗凋亡能力和侵袭转移能力，促进肿瘤的发生和发展。

ROS1突变的诊断方法

ROS1基因重排的检测方法主要有以下几种：

荧光原位杂交（FISH）：利用荧光标记的探针与肿瘤细胞的DNA进行杂交，检测ROS1基因的重排情况。

免疫组织化学（IHC）：利用特异性抗体检测ROS1蛋白的表达情况，间接判断ROS1基因的重排状态。

逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）：利用特异性引物扩增ROS1融合基因的mRNA，检测ROS1基因的重排情况。

次代测序（NGS）：利用高通量测序技术，全面检测ROS1基因的突变和融合情况。

不同检测方法各有优缺点，临床上需要根据具体情况选择合适的检测方法，以提高ROS1基因重排的检出率。

ROS1突变的靶向治疗进展

目前，已有几种靶向药物获批用于ROS1基因重排阳性的NSCLC患者，包括：

克唑替尼：作为ALK/ROS1/c-Met多靶点抑制剂，克唑替尼可有效抑制ROS1融合蛋白的酪氨酸激酶活性，是首个获批的ROS1抑制剂。

卡博替尼：作为MET/ROS1/VEGFR2多靶点抑制剂，卡博替尼可有效抑制ROS1融合蛋白，对某些克唑替尼耐药的患者也有效。

恩曲替尼：作为ALK/ROS1多靶点抑制剂，恩曲替尼对ROS1融合蛋白具有高度选择性，疗效显著。

然而，靶向治疗也可能产生耐药，常见的耐药机制包括ROS1二次突变、旁路信号通路激活等。针对耐药问题，目前的研究热点包括：

免疫治疗：利用免疫检查点抑制剂恢复机体的抗肿瘤免疫应答，提高治疗效果。

联合治疗：联合应用不同机制的靶向药物，通过多靶点抑制增强疗效，同时延缓耐药的发生。

总之，ROS1基因重排是非小细胞肺癌的重要分子亚型，其病理机制、诊断和治疗已取得显著进展。未来，免疫治疗和联合治疗有望进一步提高疗效，克服耐药，为ROS1突变NSCLC患者带来新的希望。

刘洋

上海市第十人民医院