ROS1基因异常与非小细胞肺癌：从分子机制到治疗

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球致死率最高的癌症之一。近年来，随着分子生物学研究的深入，基因变异在NSCLC中的作用越来越受到重视。其中，ROS1基因异常是非小细胞肺癌的重要驱动因素之一。本文将详细阐述ROS1基因异常的分子机制、诊断方法及治疗策略。

ROS1基因异常的分子机制

ROS1基因编码的蛋白是一种受体酪氨酸激酶（RTK），在细胞信号传导中发挥重要作用。正常情况下，ROS1蛋白通过与配体结合，激活下游信号通路，促进细胞生长和分化。然而，在NSCLC中，ROS1基因发生突变，导致ROS1蛋白异常激活，从而促进肿瘤细胞的异常增殖和存活。

ROS1基因突变主要包括两种形式：基因重排和点突变。基因重排是指ROS1基因与其他基因发生染色体易位，形成融合蛋白，如CD74-ROS1、SLC34A2-ROS1等。融合蛋白中的非ROS1部分可提供配体独立性，导致ROS1持续激活。点突变则主要发生在ROS1激酶结构域，使ROS1蛋白对ATP的亲和力增加，从而增强其激酶活性。

ROS1基因异常的诊断方法

荧光原位杂交（FISH）：FISH技术通过荧光标记的探针与肿瘤细胞核DNA杂交，检测ROS1基因的染色体重排。FISH是目前诊断ROS1基因重排的金标准，具有较高的特异性和敏感性。

免疫组化（IHC）：IHC技术利用特异性抗体检测肿瘤细胞中ROS1蛋白的表达。IHC操作简单、成本较低，但对ROS1基因重排的诊断敏感性相对较低。

次代测序（NGS）：NGS技术可同时检测多个基因的突变和重排，包括ROS1基因。NGS具有较高的灵敏度和准确性，但成本较高，且需要专业的生物信息学分析。

ROS1基因异常的靶向治疗

克唑替尼：克唑替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制ROS1、ALK等RTK的活性。多项临床研究表明，克唑替尼对ROS1阳性NSCLC患者具有显著疗效，客观缓解率可达60%以上。

卡博替尼：卡博替尼是一种多靶点TKI，可抑制ROS1、MET等RTK。初步临床研究显示，卡博替尼对ROS1阳性NSCLC患者也具有一定疗效。

恩曲替尼：恩曲替尼是一种高选择性ROS1/ALK TKI，对ROS1阳性NSCLC患者的客观缓解率可达70%以上。恩曲替尼已于2022年获得美国FDA批准上市，成为首个获批用于ROS1阳性NSCLC的TKI。

ROS1基因异常的免疫治疗和联合治疗

免疫治疗：免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统，识别和杀伤肿瘤细胞。初步研究显示，部分ROS1阳性NSCLC患者可能从免疫治疗中获益。但仍需进一步探索免疫治疗在该患者群体中的疗效和机制。

联合治疗：联合治疗是指将靶向治疗、免疫治疗等多种治疗手段联合应用，以提高疗效、延缓耐药。目前，已有研究探索克唑替尼与免疫检查点抑制剂、化疗等药物的联合治疗，但尚需更多临床证据支持。

综上所述，ROS1基因异常是非小细胞肺癌的重要驱动因素。随着分子诊断技术的发展和靶向治疗药物的上市，ROS1阳性NSCLC患者的治疗选择日益丰富。未来，免疫治疗和联合治疗有望为这部分患者带来新的治疗希望。

刘莉

华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤诊疗中心