FGFR异常激活与胆管癌治疗：化疗与免疫治疗的协同效应

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，给患者及其家庭带来了极大的生理和心理负担。近年来，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）异常激活在胆管癌的发生、发展中扮演着重要角色，成为胆管癌治疗的研究热点。本文将深入探讨FGFR异常激活的机制、诊断方法及化疗与免疫治疗的协同效应。

FGFR异常激活与胆管癌

FGFR是一类细胞表面受体，参与调控多个细胞生物学过程，包括细胞增殖、分化和存活。FGFR异常激活可表现为基因融合、点突变和扩增。在胆管癌中，FGFR基因融合是最常见的异常激活形式，约占胆管癌患者的10%-20%。这些异常激活的FGFR通过激活下游的信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活，抑制细胞凋亡，从而推动胆管癌的发生和进展。

FGFR异常激活的诊断

FGFR异常激活的诊断主要依赖于病理学检查和分子诊断。病理学检查通过组织学特征确定胆管癌的存在，而分子诊断则通过检测FGFR基因融合、突变和扩增等分子标志物，为胆管癌的精准治疗提供依据。常用的分子诊断技术包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（IHC）、PCR和二代测序（NGS）等。

FGFR异常激活的胆管癌治疗策略

针对FGFR异常激活的胆管癌，治疗策略主要包括靶向治疗、化疗、免疫治疗和综合治疗。

靶向治疗

：针对FGFR异常激活的靶向治疗是胆管癌治疗的重要方向。目前已有多款FGFR抑制剂进入临床试验阶段，如BGJ398、AZD4547和BLU-554等，通过特异性抑制FGFR的活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。

化疗

：化疗是胆管癌的传统治疗手段，常用的化疗药物包括吉西他滨、顺铂、奥沙利铂和伊立替康等。化疗药物通过干扰肿瘤细胞的DNA复制和细胞分裂，诱导细胞凋亡，达到抑制肿瘤生长的目的。

免疫治疗

：免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统，识别和清除肿瘤细胞。PD-1/PD-L1抑制剂是胆管癌免疫治疗的常用药物，通过阻断PD-1与PD-L1的结合，恢复T细胞的抗肿瘤活性。

综合治疗

：综合治疗是将靶向治疗、化疗和免疫治疗等多种治疗手段结合起来，以期提高疗效和患者生存期。研究表明，FGFR抑制剂与化疗药物或免疫治疗药物联用，可增强抗肿瘤效果，为胆管癌患者带来更好的生存获益。

化疗与免疫治疗的协同效应

化疗与免疫治疗的协同效应主要体现在以下几个方面：

免疫微环境的改变

：化疗药物可诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡，释放肿瘤抗原，激活抗肿瘤免疫反应。同时，化疗药物还可改变肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如Treg细胞和MDSCs）的比例，为免疫治疗创造有利条件。

免疫治疗敏感性的增强

：化疗药物可增强肿瘤细胞对免疫治疗药物的敏感性。例如，某些化疗药物可增加PD-L1在肿瘤细胞表面的表达，提高PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。

靶向治疗的增效作用

：FGFR抑制剂与化疗药物或免疫治疗药物联用，可进一步增强抗肿瘤效果。FGFR抑制剂可阻断肿瘤细胞的增殖和存活信号，而化疗药物和免疫治疗药物则通过诱导细胞凋亡和激活抗肿瘤免疫反应，共同抑制肿瘤的生长和转移。

总之，FGFR异常激活在胆管癌的发生和进展中发挥着关键作用，针对FGFR异常激活的靶向治疗、化疗和免疫治疗为胆管癌患者带来了新的治疗选择。化疗与免疫治疗的协同效应为胆管癌的综合治疗提供了新的思路，有望进一步提高胆管癌的治疗效果和患者生存期。随着对FGFR异常激活机制的深入研究和新药的不断开发，胆管癌的精准治疗将不断取得新的突破。

黄飞

广西医科大学第二附属医院