胆管癌的分子分型：FGFR突变与治疗策略

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，占所有消化道肿瘤的3%左右，预后较差。近年来，分子靶向治疗在胆管癌的治疗中取得了显著进展，其中FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因突变是胆管癌发生发展的重要分子机制之一。本文将详细阐述FGFR基因突变在胆管癌中的作用机制、检测方法以及相关靶向治疗策略。

FGFR基因突变与胆管癌

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员。FGFR基因突变可导致FGFR信号通路异常激活，进而促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。研究表明，FGFR基因突变在胆管癌中的发生率约为10%-20%，主要为FGFR2基因融合。

FGFR2基因融合是指FGFR2基因与其他基因的外显子发生融合，导致FGFR2基因异常激活。FGFR2基因融合阳性胆管癌患者的预后较差，5年生存率仅为20%左右。因此，FGFR2基因融合检测对于胆管癌的分子分型、预后评估以及个体化治疗具有重要意义。

FGFR基因突变的检测方法

目前，FGFR基因突变的检测方法主要有荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（IHC）和二代测序（NGS）等。其中，FISH和IHC主要用于检测FGFR2基因融合，而NGS可同时检测FGFR基因突变、基因融合以及基因扩增等多种变异类型。

FISH检测通过荧光标记的探针与肿瘤细胞核DNA杂交，可直观观察FGFR2基因融合的发生。IHC检测通过特异性抗体与肿瘤细胞膜FGFR蛋白结合，可评估FGFR2蛋白的表达水平。NGS检测通过高通量测序技术，可全面检测FGFR基因的突变情况。

FGFR基因突变靶向治疗策略

近年来，针对FGFR基因突变的靶向治疗取得了显著进展。目前，已有多个FGFR抑制剂在胆管癌的临床研究中显示出较好的疗效，主要包括厄达替尼、佩米替尼和英菲格拉替尼等。

厄达替尼是一种高选择性FGFR1-3抑制剂，可有效抑制FGFR信号通路异常激活。在一项厄达替尼治疗FGFR2基因融合阳性胆管癌的II期临床研究中，患者客观缓解率（ORR）达到36%，中位无进展生存（PFS）和总生存（OS）分别为9.1个月和21.1个月。

佩米替尼是一种FGFR1-4抑制剂，可同时抑制FGFR基因突变和FGFR2基因融合。在一项佩米替尼治疗FGFR基因突变阳性胆管癌的II期临床研究中，患者ORR达到38%，中位PFS和OS分别为7.0个月和23.5个月。

英菲格拉替尼是一种FGFR1-3抑制剂，可有效抑制FGFR信号通路异常激活。在一项英菲格拉替尼治疗FGFR2基因融合阳性胆管癌的II期临床研究中，患者ORR达到23%，中位PFS和OS分别为6.5个月和26.1个月。

此外，多项研究显示，FGFR抑制剂联合化疗或免疫治疗可进一步提高胆管癌患者的疗效。例如，厄达替尼联合吉西他滨和顺铂（GC）化疗方案治疗FGFR2基因融合阳性胆管癌患者的ORR可达50%，中位PFS和OS分别为11.8个月和27.2个月。

综上所述，FGFR基因突变是胆管癌发生发展的重要分子机制之一。FGFR2基因融合检测对于胆管癌的分子分型、预后评估以及个体化治疗具有重要意义。针对FGFR基因突变的靶向治疗在胆管癌中显示出较好的疗效，联合化疗或免疫治疗有望进一步提高患者生存获益。未来，需要进一步开展大规模临床研究，探索FGFR抑制剂的最佳治疗策略，为胆管癌患者带来新的治疗选择。

李佳林

复旦大学附属肿瘤医院徐汇院区