胆管癌靶向治疗：FGFR抑制剂的临床应用与进展

胆管癌是一种发生在胆管的恶性肿瘤，其发病率虽然相对较低，但预后较差，对患者的生命安全构成了严重威胁。近年来，随着分子生物学技术的飞速发展，胆管癌的分子分型和靶向治疗取得了重要进展。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变是胆管癌中常见的分子变异之一，其在胆管癌中的发生率约为10%-20%。本文将重点介绍FGFR突变在胆管癌中的作用机制，以及FGFR抑制剂在胆管癌治疗中的应用和进展。

FGFR突变在胆管癌中的作用机制

FGFR是一类受体酪氨酸激酶，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。它们通过与成纤维细胞生长因子（FGF）结合，激活下游的Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT等信号通路，从而促进细胞增殖、分化和迁移。在胆管癌中，FGFR突变主要表现为基因融合、点突变和拷贝数增加等，导致FGFR信号通路的持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。

FGFR抑制剂的分类和作用机制

FGFR抑制剂是一类针对FGFR靶点的小分子药物，通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制其酪氨酸激酶活性，从而阻断下游信号通路的激活，达到抑制肿瘤生长和转移的目的。根据作用机制的不同，FGFR抑制剂可分为三类：泛FGFR抑制剂、选择性FGFR抑制剂和多靶点FGFR抑制剂。

泛FGFR抑制剂对FGFR各亚型均有抑制作用，如BGJ398、AZD4547等。选择性FGFR抑制剂主要针对某一FGFR亚型，如E7090主要针对FGFR2，而Pemigatinib主要针对FGFR1。多靶点FGFR抑制剂除了抑制FGFR外，还可抑制其他酪氨酸激酶，如厄洛替尼等。

FGFR抑制剂在胆管癌治疗中的应用进展

近年来，多项临床研究证实了FGFR抑制剂在胆管癌治疗中的疗效和安全性。其中，Pemigatinib是首个获批用于FGFR2融合阳性胆管癌患者的FGFR抑制剂。在一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床研究中，Pemigatinib治疗FGFR2融合阳性胆管癌患者的客观缓解率（ORR）达35.5%，中位无进展生存（PFS）时间为6.9个月，中位总生存（OS）时间为21.1个月。此外，Pemigatinib还具有良好的安全性和耐受性，常见的不良反应包括高胆红素血症、疲劳、腹泻等。

除了Pemigatinib外，其他FGFR抑制剂如Infigratinib、Erdafitinib等也在胆管癌治疗中显示出一定的疗效。然而，目前FGFR抑制剂在胆管癌中的应用仍面临诸多挑战，如耐药性的产生、不良反应的管理等。未来，进一步优化FGFR抑制剂的剂量和疗程，探索与其他靶向药物或免疫治疗的联合应用，有望为胆管癌患者带来更多的治疗选择。

结语

FGFR突变是胆管癌中重要的分子变异之一，其在胆管癌的发生和发展中发挥着重要作用。FGFR抑制剂作为胆管癌靶向治疗的新兴药物，在胆管癌治疗中显示出良好的疗效和安全性。随着更多FGFR抑制剂的临床研究的开展，未来有望为胆管癌患者提供更多个体化、精准化的治疗方案，改善患者的预后和生活质量。同时，我们也需要关注FGFR抑制剂耐药性的产生和不良反应的管理，为胆管癌患者提供更安全、更有效的治疗手段。

董振宇

天津市蓟州区人民医院