北京大众健康科普促进会
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌病例的85%。其中KRAS基因突变是最重要的驱动基因之一，特别是在肺腺癌中，KRAS突变的发生率约为25%。KRAS基因编码的KRAS蛋白是一种GTP结合蛋白，参与细胞信号传导和增殖过程。KRAS基因突变导致KRAS蛋白持续处于激活状态，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活，是NSCLC发生发展的关键因素。
KRAS基因突变患者对传统化疗的反应较差，预后不佳。近年来，针对KRAS突变的靶向治疗取得了重要进展。科学家们发现了一种特殊的KRAS突变类型——G12C突变。该突变导致KRAS蛋白上的第12位氨基酸由甘氨酸（Gly）变为半胱氨酸（Cys），形成一个新的反应性半胱氨酸残基。基于这一特点，研究者们开发了一种新型的KRAS G12C抑制剂。这类抑制剂能够特异性地与KRAS G12C突变蛋白结合，将活性状态的KRAS G12C锁定在非活性构象，从而阻断KRAS蛋白的持续激活，抑制下游信号通路的激活，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。
KRAS G12C抑制剂为KRAS突变NSCLC患者带来了新的治疗选择。多项临床研究显示，KRAS G12C抑制剂具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。例如，一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究纳入了124例KRAS G12C突变NSCLC患者，接受KRAS G12C抑制剂治疗后，客观缓解率（ORR）达到36%，疾病控制率（DCR）达到88%，中位无进展生存期（PFS）达到6.8个月。这些数据表明KRAS G12C抑制剂具有较好的疗效和安全性，为KRAS突变NSCLC患者带来了新的希望。
除了KRAS G12C抑制剂外，免疫治疗也是目前NSCLC治疗的重要手段。免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统，增强对肿瘤的免疫监视和杀伤能力。多项研究证实，免疫治疗能够显著改善NSCLC患者的生存预后。然而，KRAS突变患者对免疫治疗的反应较差，需要进一步探索新的治疗策略。目前，研究者们正在探索KRAS G12C抑制剂与免疫治疗的联合应用，以期提高KRAS突变NSCLC患者的治疗效果。
此外，KRAS G12C抑制剂与其他靶向药物、化疗药物的联合治疗也在积极探索中。通过联合不同作用机制的药物，可以增强抗肿瘤效果，延缓耐药的发生。例如，一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究评估了KRAS G12C抑制剂联合MEK抑制剂治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效和安全性。结果显示，联合治疗组的ORR达到45%，DCR达到90%，中位PFS达到8.2个月，显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的毒性。
总之，KRAS基因突变是非小细胞肺癌发生发展的关键驱动因素。针对KRAS突变的靶向治疗，尤其是KRAS G12C抑制剂的开发，为KRAS突变NSCLC患者带来了新的治疗选择。同时，免疫治疗和联合治疗策略的探索，有望进一步提高KRAS突变NSCLC患者的治疗效果和生存预后。未来，我们需要进一步优化KRAS突变NSCLC的个体化治疗方案，为患者提供更精准、更有效的治疗手段。
王沙沙
北京高博医院
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