免疫冷肿瘤：免疫系统难以攻克的“堡垒”

免疫冷肿瘤：免疫系统难以攻克的“堡垒”

在癌症治疗的广阔领域中，免疫疗法无疑是近年来最令人瞩目的进展之一。它通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤，为许多癌症患者带来了新的希望。然而，并非所有肿瘤都能对免疫疗法产生积极响应。科学家们发现，肿瘤存在“冷”与“热”之分，其中“免疫冷肿瘤”因其独特的生物学特性，成为了免疫系统难以攻克的“堡垒”，给治疗带来了巨大的挑战。

一、什么是免疫冷肿瘤？

免疫冷肿瘤，顾名思义，是指那些免疫细胞浸润程度较低、免疫原性较弱的肿瘤。与“免疫热肿瘤”（免疫细胞浸润丰富、免疫原性强）不同，免疫冷肿瘤内部缺乏足够的免疫细胞，尤其是效应T细胞，这些细胞是免疫系统识别和杀伤肿瘤细胞的主力军。此外，免疫冷肿瘤往往具有较低的肿瘤突变负荷（TMB），这意味着其产生的肿瘤特异性抗原较少，难以被免疫系统识别。同时，免疫冷肿瘤微环境通常富含免疫抑制性细胞和分子，如调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制性细胞（MDSC）以及免疫检查点分子（如PD-L1），这些因素共同构建了一个抑制免疫反应的微环境，使得免疫细胞难以进入肿瘤内部并发挥作用。

二、免疫冷肿瘤的形成机制

免疫冷肿瘤的形成是一个复杂的多因素过程，涉及肿瘤细胞内在特性、肿瘤微环境以及宿主免疫状态等多个层面。

肿瘤细胞内在特性：一些肿瘤细胞本身具有较低的免疫原性，例如缺乏MHC分子表达，导致肿瘤抗原无法呈递给T细胞。此外，肿瘤细胞可能通过分泌免疫抑制性因子或表达免疫检查点分子来逃避免疫系统的监视和攻击。

肿瘤微环境：免疫冷肿瘤的微环境通常富含促肿瘤生长的细胞和分子，如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、成纤维细胞以及各种细胞因子和趋化因子。这些成分不仅促进肿瘤生长和转移，还通过招募免疫抑制性细胞、分泌免疫抑制性分子等方式，抑制抗肿瘤免疫反应。

宿主免疫状态：患者自身的免疫状态也会影响肿瘤的免疫原性。例如，一些患者可能存在免疫缺陷或免疫功能紊乱，导致其免疫系统无法有效识别和清除肿瘤细胞。

三、免疫冷肿瘤的治疗挑战

免疫冷肿瘤对传统的免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）响应率较低，这给临床治疗带来了巨大挑战。由于肿瘤内部缺乏足够的效应T细胞，即使解除免疫检查点分子的抑制，也难以激活有效的抗肿瘤免疫反应。此外，免疫冷肿瘤微环境中的免疫抑制性因素也进一步阻碍了免疫疗法的疗效。

四、如何将“冷”肿瘤变“热”？

为了克服免疫冷肿瘤的治疗困境，科学家们正在积极探索新的治疗策略，旨在将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，提高免疫疗法的疗效。

联合治疗：将免疫检查点抑制剂与其他治疗方法联合应用，如化疗、放疗、靶向治疗或溶瘤病毒治疗等。这些治疗方法可以通过杀伤肿瘤细胞、释放肿瘤抗原、改变肿瘤微环境等方式，增强肿瘤的免疫原性，促进免疫细胞浸润。

新型免疫疗法：开发针对免疫冷肿瘤的新型免疫疗法，如肿瘤疫苗、过继性细胞治疗（如CAR-T细胞疗法）、双特异性抗体等。这些疗法旨在直接增强抗肿瘤免疫反应，克服肿瘤微环境的免疫抑制。

改善肿瘤微环境：通过靶向肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞和分子，如Treg、MDSC、TGF-β等，来改善肿瘤微环境的免疫抑制状态，促进免疫细胞浸润和功能。

五、结语

免疫冷肿瘤是癌症治疗领域面临的一个重要挑战。深入了解其形成机制和治疗困境，对于开发新的治疗策略至关重要。通过联合治疗、新型免疫疗法以及改善肿瘤微环境等多种手段，我们有望将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，提高免疫疗法的疗效，为更多癌症患者带来希望。未来的研究将继续聚焦于揭示免疫冷肿瘤的复杂性，并探索更加精准有效的治疗方法，最终攻克这一难以逾越的“堡垒”。

冷俊

安徽省肿瘤医院