肺癌病理生理机制

肺癌病理生理机制：从基因突变到肿瘤微环境

肺癌是全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤之一。深入理解肺癌的病理生理机制，对于开发更有效的预防和治疗策略至关重要。本文将从基因突变、表观遗传学以及肿瘤微环境三个关键层面，阐述肺癌的发生发展过程。

一、基因突变：驱动肺癌发生的引擎

基因突变是肺癌发生发展的重要驱动因素。在肺癌细胞中，常见的基因突变类型包括原癌基因的激活和抑癌基因的失活。

原癌基因激活：原癌基因在正常细胞中负责调控细胞生长、分化和凋亡等过程。当原癌基因发生突变时，其表达或活性异常增强，导致细胞过度增殖和肿瘤形成。在肺癌中，常见的原癌基因包括EGFR和KRAS。EGFR（表皮生长因子受体）是一种受体酪氨酸激酶，参与细胞信号传导。EGFR基因突变常见于非小细胞肺癌（NSCLC），特别是肺腺癌。KRAS是一种G蛋白，参与细胞信号转导通路。KRAS基因突变也常见于NSCLC，与EGFR突变不同，KRAS突变通常预示着对EGFR靶向治疗的抵抗。

抑癌基因失活：抑癌基因在正常细胞中发挥着抑制肿瘤发生的作用。当抑癌基因发生突变或缺失时，其功能丧失，导致细胞失去对生长的控制，从而促进肿瘤的发生。在肺癌中，常见的抑癌基因包括TP53和RB1。TP53基因编码的p53蛋白是一种重要的肿瘤抑制因子，参与细胞周期调控、DNA修复和细胞凋亡等过程。TP53基因突变是肺癌中最常见的基因突变之一，与肿瘤的发生、发展和预后密切相关。RB1基因编码的Rb蛋白是一种细胞周期调控蛋白，通过与E2F转录因子结合，抑制细胞进入S期。RB1基因突变或缺失导致Rb蛋白功能丧失，细胞周期失控，从而促进肿瘤的发生。

二、表观遗传学：调控基因表达的精妙机制

表观遗传学是指在DNA序列不发生改变的情况下，基因表达发生可遗传的改变。表观遗传修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控等。在肺癌中，表观遗传改变在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用。

DNA甲基化是指在DNA分子上添加甲基基团的过程。DNA甲基化通常发生在CpG二核苷酸序列上，导致基因沉默。在肺癌中，抑癌基因的启动子区域常常发生DNA甲基化，导致抑癌基因表达沉默，从而促进肿瘤的发生。

三、肿瘤微环境：影响肺癌进展的复杂生态系统

肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的细胞、分子和细胞外基质等组成的复杂生态系统。肿瘤微环境中的各种成分与肿瘤细胞相互作用，影响肿瘤的生长、血管生成、免疫逃逸和转移等过程。

血管生成：肿瘤的生长需要充足的血液供应。肿瘤细胞通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）等血管生成因子，促进肿瘤血管的形成。肿瘤血管的异常增生为肿瘤细胞提供营养和氧气，同时也为肿瘤细胞的转移提供途径。

免疫逃逸：免疫系统在肿瘤的发生发展中发挥着重要的监视和清除作用。然而，肿瘤细胞可以通过多种机制逃避免疫系统的攻击。其中，程序性死亡配体1（PD-L1）的表达是肿瘤细胞免疫逃逸的重要机制之一。PD-L1与T细胞表面的PD-1受体结合，抑制T细胞的活性，从而使肿瘤细胞逃避免疫系统的杀伤。

四、总结

肺癌的发生发展是一个复杂的多因素过程，涉及基因突变、表观遗传学改变以及肿瘤微环境的调控等多个层面。深入理解肺癌的病理生理机制，有助于开发更有效的预防和治疗策略，提高肺癌患者的生存率和生活质量。

谢晓鸿

广州医科大学附属第一医院总院