肝癌相关成纤维细胞中FXR和TGR5表达与T细胞浸润及预后的相关性分析

肝癌相关成纤维细胞中FXR和TGR5表达与T细胞浸润及预后的相关性分析

肝细胞癌作为全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，其复杂的肿瘤微环境对疾病的进展和患者预后起着关键作用。近年来，癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）作为肿瘤微环境中的重要组成部分，逐渐成为肿瘤免疫调节研究的热点。本文旨在探讨肝癌中CAFs内法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）和takeda G蛋白偶联受体5（takeda G-protein coupled receptor 5，TGR5）表达与T细胞浸润的关系，以及其对患者预后的影响，期望为肝癌的免疫治疗提供新的理论依据。

肝癌的发生发展不仅依赖于肿瘤细胞本身的基因突变和增殖能力，还受到肿瘤微环境中多种细胞类型的影响。CAFs作为肿瘤间质的主要细胞类型，能够通过分泌细胞因子、重塑细胞外基质等方式调节免疫细胞的浸润和功能。T细胞，尤其是CD4+辅助性T细胞和CD8+细胞毒性T细胞，是肿瘤免疫监视和清除的关键效应细胞，其在肿瘤组织中的浸润程度常被视为患者免疫状态和预后的重要指标。FXR和TGR5作为胆汁酸受体，参与调节肝脏代谢和炎症反应，近年来研究发现它们在肿瘤微环境中的表达可能影响免疫细胞的活性和分布。

本研究采用多重荧光免疫组织化学技术（multiplex fluorescence immunohistochemistry，mIHC）对肝癌组织及配对癌旁组织进行染色，结合HALO数字病理图像分析系统，定量检测肿瘤组织中CD4、CD8、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、TGR5和FXR蛋白的表达水平。通过荧光强度值的获取和R语言的生物信息学分析，系统评估了CAFs数量及其内FXR和TGR5表达与T细胞浸润程度及患者总体生存率的相关性。

结果显示，肝癌组织中CAFs的数量与T细胞浸润程度及患者总体生存率无显著相关性，提示单纯的CAFs数量并不能反映其对免疫微环境的调节作用。然而，进一步分析发现，CAFs中FXR的低表达组患者，其肿瘤组织内T细胞浸润程度显著低于FXR高表达组，且患者总体生存率明显较差。这表明FXR在CAFs中可能发挥促进T细胞浸润的作用，从而增强肿瘤免疫反应，改善患者预后。相反，CAFs中TGR5的高表达组患者，其T细胞浸润程度和生存率均显著低于TGR5低表达组，提示TGR5可能通过抑制T细胞浸润，促进肿瘤免疫逃逸，导致患者预后不良。

这些发现揭示了FXR和TGR5在肝癌CAFs中表达的双重调控作用，FXR可能作为免疫促进因子，而TGR5则可能作为免疫抑制因子，二者共同影响肿瘤微环境中T细胞的分布和功能。机制上，FXR的激活可能促进抗肿瘤免疫反应，增强T细胞的募集和活化；而TGR5的高表达可能通过调节细胞因子分泌或信号通路，抑制T细胞的浸润和效应功能。此外，FXR和TGR5的表达水平还可能作为肝癌患者预后的生物标志物，为临床提供个体化治疗的参考。

肝癌的治疗面临诸多挑战，尤其是在免疫治疗领域，如何有效调节肿瘤微环境以增强免疫细胞的抗肿瘤活性成为关键。本文研究提示，针对CAFs中FXR和TGR5的表达调控，可能为肝癌免疫治疗提供新的策略。例如，通过激活FXR或抑制TGR5的功能，促进T细胞浸润和抗肿瘤免疫反应，有望改善患者的治疗效果和生存率。此外，结合多重荧光免疫组织化学和数字病理分析技术，为肿瘤微环境的精准评估和个体化治疗方案的制定提供了有力工具。

综上所述，肝癌相关成纤维细胞中FXR和TGR5的表达水平与T细胞浸润及患者预后密切相关。FXR的高表达有助于促进T细胞浸润，改善患者生存，而TGR5的高表达则可能抑制免疫细胞的浸润，导致预后不良。这一发现不仅深化了我们对肝癌肿瘤微环境免疫调控机制的理解，也为未来肝癌的免疫治疗提供了潜在的靶点和方向。随着相关研究的不断深入，期待能够开发出基于FXR和TGR5调控的新型治疗策略，提升肝癌患者的生存质量和治疗效果。

罗允周

陆军军医大学第一附属医院