肝癌免疫治疗的“冷”与“热”：如何点燃肿瘤微环境的响应？

肝癌免疫治疗的“冷”与“热”：如何点燃肿瘤微环境的响应？

在肿瘤免疫治疗的浪潮中，肝癌的治疗策略正经历着深刻的变革。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）的出现，为部分肝癌患者带来了生存的希望。然而，并非所有患者都能从中获益，这背后隐藏着肿瘤免疫微环境的“冷”与“热”之谜。本文旨在探讨肝癌免疫治疗中肿瘤微环境的复杂性，并分析如何通过策略性的干预手段，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，从而提高免疫治疗的响应率。

一、肝癌免疫微环境的“冷”与“热”

肿瘤免疫微环境是指肿瘤细胞周围的复杂生态系统，包括免疫细胞、血管、细胞因子、趋化因子以及细胞外基质等。根据免疫细胞浸润的程度和功能状态，肿瘤微环境可被分为“热肿瘤”和“冷肿瘤”两种类型。

热肿瘤：这类肿瘤微环境中富含浸润的免疫细胞，特别是具有抗肿瘤活性的T细胞。这些T细胞能够识别并攻击肿瘤细胞，从而抑制肿瘤的生长和转移。热肿瘤通常对免疫检查点抑制剂的治疗反应较好。

冷肿瘤：与热肿瘤相反，冷肿瘤微环境中的免疫细胞浸润较少，甚至缺乏。即使有免疫细胞存在，它们也可能处于抑制状态，无法有效地发挥抗肿瘤作用。冷肿瘤通常对免疫检查点抑制剂的治疗反应较差。

在肝癌中，肿瘤微环境的“冷”“热”状态并存，且受到多种因素的影响。例如，肝癌细胞可以分泌免疫抑制分子，如TGF-β、IL-10等，抑制免疫细胞的活性。此外，肝癌微环境中的血管异常，也阻碍了免疫细胞的浸润。

二、点燃肿瘤微环境：策略与方法

为了提高肝癌免疫治疗的疗效，我们需要采取有效的策略，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，激活肿瘤微环境中的免疫响应。以下是一些潜在的方法：

溶瘤病毒疗法：溶瘤病毒是一种经过基因改造的病毒，可以选择性地感染并杀死肿瘤细胞。在肿瘤细胞裂解的过程中，溶瘤病毒可以释放肿瘤抗原和炎症因子，激活免疫系统，吸引免疫细胞浸润肿瘤微环境。

细胞因子疗法：细胞因子是免疫细胞之间进行交流的信号分子。通过局部或全身性地施用某些细胞因子，如IL-2、IFN-α等，可以增强免疫细胞的活性，促进其浸润肿瘤微环境。

肿瘤疫苗：肿瘤疫苗是一种通过激发患者自身免疫系统来攻击肿瘤细胞的治疗方法。肿瘤疫苗可以包含肿瘤特异性抗原、佐剂等成分，能够激活T细胞和B细胞，产生抗肿瘤免疫应答。

局部治疗联合免疫治疗：局部治疗手段，如射频消融、微波消融等，可以直接杀伤肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，诱导免疫应答。将局部治疗与免疫检查点抑制剂联合应用，可以提高免疫治疗的疗效。

调节肿瘤血管：异常的肿瘤血管不仅阻碍了免疫细胞的浸润，还为肿瘤细胞的生长和转移提供了营养。通过使用抗血管生成药物，如贝伐珠单抗等，可以改善肿瘤血管的结构和功能，促进免疫细胞的浸润。

三、展望未来

肝癌免疫治疗的未来充满了希望，但也面临着挑战。我们需要更深入地了解肝癌免疫微环境的复杂性，寻找更有效的策略来点燃肿瘤微环境的免疫响应。同时，我们也需要开发新的生物标志物，用于预测患者对免疫治疗的反应，从而实现个体化的治疗方案。

总而言之，肝癌免疫治疗的“冷”与“热”是一个复杂而重要的议题。通过深入研究肿瘤微环境的特性，并采取策略性的干预手段，我们有望将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，提高免疫治疗的疗效，为更多的肝癌患者带来福音。

陈雄飞

沧州市中心医院