AQP9通过调控细胞炎症及氧化应激抑制肝癌细胞转移

AQP9通过调控细胞炎症及氧化应激抑制肝癌细胞转移

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）作为全球范围内发病率和死亡率较高的实体肿瘤之一，其转移能力是导致患者预后不良的关键因素。近年来，水通道蛋白AQP9在肿瘤生物学中的作用逐渐受到关注。本文旨在探讨AQP9对肝细胞癌转移的影响及其潜在分子机制，揭示其在肝癌治疗中的应用前景。

一、肝细胞癌与AQP9的表达变化

肝细胞癌的发生发展涉及多种分子和信号通路的异常调控。AQP9作为一种水通道蛋白，主要参与细胞内外水分子和小分子的转运，其在肝脏中的表达具有重要生理意义。通过对不同临床分期肝癌组织及癌旁组织的检测发现，随着肝癌临床分期的进展，AQP9的蛋白和mRNA表达水平显著下降。特别是在晚期肝癌（Ⅳ期）中，AQP9的表达仅为正常组织的约二成，而促炎因子如白细胞介素-6、白细胞介素-1β及肿瘤坏死因子α的表达则明显升高。这一现象提示AQP9的表达与肝癌的炎症状态及疾病进展密切相关。

二、AQP9对肝癌细胞迁移和增殖的抑制作用

体外实验进一步验证了AQP9在肝癌细胞中的功能。通过在低表达AQP9的HepG2和SMMC-7721细胞系中过表达AQP9，观察到细胞迁移能力显著下降。具体表现为划痕实验中伤口愈合率明显降低，Transwell迁移实验亦显示细胞迁移数量减少。同时，克隆形成实验结果表明，AQP9过表达显著抑制肝癌细胞的增殖能力。这些结果表明，AQP9不仅能够抑制肝癌细胞的迁移，还能限制其增殖，为阻断肝癌转移提供了潜在的分子靶点。

三、AQP9调控炎症反应与氧化应激的机制

肝癌的发生与慢性炎症及氧化应激密切相关。炎症因子如IL-6、IL-1β和TNF-α在肿瘤微环境中促进癌细胞的生长和转移。实验中，AQP9过表达显著降低了这些促炎因子的分泌水平，尤其是TNF-α的表达减少至原来的约四分之一。此外，氧化应激指标如活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平也明显下降，而抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性则得到提升。这表明AQP9通过缓解氧化应激，减轻细胞损伤，进而抑制肝癌细胞的恶性行为。

四、AQP9调控β-catenin/TCF4/FOX3a信号通路及干性相关基因表达

肝癌细胞的干性特征与其转移能力密切相关。β-catenin信号通路作为调控细胞增殖和分化的重要通路，其异常激活促进肿瘤干性和转移。免疫共沉淀实验显示，AQP9能够增强β-catenin与FOX3a的结合，竞争性抑制β-catenin与转录因子TCF4的复合体形成，导致干性相关基因如CD133、Nanog、Oct4和Bmi1的表达下调。通过这一机制，AQP9有效降低了肝癌细胞的干性，抑制其迁移和侵袭能力。

五、结语

综上所述，AQP9通过多重机制抑制肝细胞癌的转移。其不仅通过调控炎症反应和缓解氧化应激改善肿瘤微环境，还通过调节β-catenin/TCF4/FOX3a信号通路降低肿瘤干性，最终抑制肝癌细胞的迁移和增殖。这些发现为肝癌的精准治疗提供了新的理论依据和潜在靶点。未来，针对AQP9的治疗策略有望成为改善肝癌患者预后的重要手段。

罗允周

陆军军医大学第一附属医院