免疫细胞叛变之谜

免疫细胞叛变之谜：实体肿瘤微环境中的免疫抑制机制

在对抗实体肿瘤的战役中，免疫系统扮演着至关重要的角色。然而，肿瘤微环境的复杂性常常导致免疫细胞“叛变”，转而支持肿瘤的生长和转移。本文将深入探讨实体肿瘤微环境中免疫抑制的机制，揭示免疫细胞如何从抗癌卫士变为肿瘤帮凶。

一、肿瘤微环境的复杂构成

实体肿瘤并非单纯的癌细胞团块，而是一个复杂的生态系统，被称为肿瘤微环境（TME）。TME由肿瘤细胞、免疫细胞、血管、成纤维细胞、细胞外基质以及各种细胞因子和趋化因子组成。这些成分相互作用，共同影响肿瘤的生长、转移和对治疗的反应。

二、免疫细胞的“叛变”

在理想状态下，免疫细胞如T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）等能够识别并清除肿瘤细胞。然而，在TME中，肿瘤细胞通过多种机制抑制免疫细胞的功能，甚至将其转化为具有免疫抑制功能的细胞。

T细胞耗竭：肿瘤细胞通过持续释放抗原刺激T细胞，导致T细胞长期处于激活状态。这种慢性激活最终导致T细胞耗竭，丧失杀伤肿瘤细胞的能力。耗竭的T细胞表面表达PD-1、CTLA-4等抑制性受体，进一步抑制其功能。

调节性T细胞（Treg）的招募和激活：肿瘤细胞能够分泌CCL22、TGF-β等趋化因子，吸引Treg细胞进入TME。Treg细胞通过释放IL-10、TGF-β等免疫抑制性细胞因子，直接抑制其他免疫细胞的功能，从而保护肿瘤细胞免受攻击。

髓系来源抑制细胞（MDSC）的扩增和激活：肿瘤细胞分泌GM-CSF、G-CSF等细胞因子，促进骨髓中MDSC的生成和募集。MDSC通过多种机制抑制免疫反应，包括：

a. 产生精氨酸酶和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），分别消耗精氨酸和产生一氧化氮，抑制T细胞的增殖和功能。

b. 产生活性氧（ROS），损伤T细胞。

c. 诱导Treg细胞的生成。

M2型巨噬细胞的极化：巨噬细胞是TME中数量众多的免疫细胞，根据其功能可分为M1型和M2型。M1型巨噬细胞具有抗肿瘤活性，而M2型巨噬细胞则具有免疫抑制和促肿瘤生长的作用。肿瘤细胞能够分泌IL-4、IL-10等细胞因子，诱导巨噬细胞向M2型极化，促进肿瘤血管生成、转移和免疫逃逸。

三、免疫抑制性分子

除了上述细胞类型的转变，肿瘤细胞还能够直接分泌免疫抑制性分子，进一步削弱免疫系统的抗肿瘤能力。

PD-L1：肿瘤细胞高表达PD-L1，与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞的激活和功能。

TGF-β：肿瘤细胞分泌TGF-β，抑制T细胞和NK细胞的活性，促进Treg细胞的生成。

IDO：肿瘤细胞表达IDO，将色氨酸代谢为犬尿氨酸，抑制T细胞的增殖和功能。

四、打破免疫抑制的策略

针对TME中的免疫抑制机制，研究者们开发了多种免疫治疗策略，旨在恢复免疫细胞的抗肿瘤活性。

免疫检查点抑制剂：如抗PD-1/PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体等，能够阻断免疫抑制信号，激活T细胞，增强其杀伤肿瘤细胞的能力。

过继性细胞疗法：如CAR-T细胞疗法，通过基因工程改造T细胞，使其能够特异性识别并杀伤肿瘤细胞。

溶瘤病毒疗法：利用溶瘤病毒选择性感染并杀伤肿瘤细胞，同时释放肿瘤抗原，激活免疫反应。

肿瘤疫苗：通过接种肿瘤抗原，激活患者的特异性免疫反应，增强抗肿瘤免疫力。

五、结语

实体肿瘤微环境中的免疫抑制机制复杂多样，是肿瘤免疫治疗面临的重要挑战。深入了解这些机制，有助于开发更有效的免疫治疗策略，打破免疫抑制，恢复免疫细胞的抗肿瘤活性，最终战胜癌症。

张新伟

天津市肿瘤医院