非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药如何破局？

非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药如何破局？

在肺癌的治疗历程中，EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）的出现无疑具有里程碑式的意义。它开启了肺癌精准治疗的新时代，为晚期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者带来了显著的生存获益。然而，如同所有靶向治疗一样，EGFR-TKI在应用过程中也面临着耐药性的挑战。本文将深入探讨EGFR-TKI耐药的机制，并着重分析临床上应对这些耐药性的策略，旨在为患者提供更长久的生存期和更高质量的生活。

一、EGFR-TKI耐药的类型与机制

EGFR-TKI的耐药性主要分为两大类：原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药指的是患者在初次接受EGFR-TKI治疗时，肿瘤即表现出对药物的不敏感性。而获得性耐药则发生在最初对EGFR-TKI治疗有反应的患者身上，经过一段时间的治疗后，肿瘤逐渐产生耐药性，导致疾病进展。在临床实践中，获得性耐药更为常见，也是我们研究和应对的重点。

EGFR-TKI获得性耐药的机制复杂多样，主要包括以下几个方面：

T790M突变：这是最常见的耐药机制，约占所有获得性耐药病例的50%-60%。T790M突变发生在EGFR基因的第790号密码子上，导致EGFR-TKI与靶点的结合能力下降，从而产生耐药。

MET扩增：MET基因的扩增会导致MET蛋白的过度表达，激活下游信号通路，绕过EGFR信号通路，从而产生耐药。

小细胞肺癌转化：部分非小细胞肺癌患者在接受EGFR-TKI治疗后，肿瘤会转化为小细胞肺癌，这种转化使得原有的EGFR-TKI治疗失去效果。

其他旁路激活：除了MET扩增外，还有其他信号通路的激活也可能导致EGFR-TKI耐药，如HER2扩增、PI3K/AKT通路激活等。

组织学转化：肿瘤细胞发生组织学类型的改变，例如转化为鳞状细胞癌或其他类型的非小细胞肺癌，从而对EGFR-TKI产生耐药。

二、临床应对策略

面对EGFR-TKI耐药，临床医生需要根据患者的具体情况，制定个性化的治疗方案。以下是一些主要的应对策略：

针对T790M突变的治疗：第三代EGFR-TKI，如奥希替尼，是专门针对T790M突变设计的。它们能够有效地抑制T790M突变阳性的肿瘤细胞，为患者带来新的治疗希望。

针对MET扩增的治疗：针对MET扩增的患者，可以考虑联合使用EGFR-TKI和MET抑制剂。这种联合治疗能够同时抑制EGFR和MET信号通路，从而克服耐药性。

针对小细胞肺癌转化的治疗：对于转化为小细胞肺癌的患者，治疗方案需要调整为小细胞肺癌的治疗方案，通常包括化疗和放疗。

针对其他旁路激活的治疗：针对其他旁路激活的患者，可以考虑联合使用EGFR-TKI和其他靶向药物，如HER2抑制剂、PI3K抑制剂等。

免疫治疗：免疫治疗在非小细胞肺癌的治疗中发挥着越来越重要的作用。对于EGFR-TKI耐药的患者，可以考虑尝试免疫治疗，激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤。

局部治疗：对于EGFR-TKI耐药后出现局部进展的患者，可以考虑局部治疗，如放疗、手术等。

三、展望未来

EGFR-TKI耐药是肺癌治疗领域面临的重大挑战，但同时也带来了新的研究机遇。随着科学技术的不断进步，我们对EGFR-TKI耐药的机制有了更深入的了解，也开发出了越来越多的应对策略。未来，我们期待能够开发出更多更有效的靶向药物，以及更精准的联合治疗方案，为EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者带来更长久的生存期和更高质量的生活。

陈洁平

中山大学肿瘤防治中心越秀院区