胃癌免疫治疗研究现状及进展

胃癌免疫治疗研究现状及进展

胃癌是全球范围内癌症死亡的主要原因之一，其高发病率和死亡率位居世界前列。传统的临床治疗方法在疗效上存在局限性，导致进展期胃癌患者的预后较差。化疗作为晚期胃癌的标准治疗手段，常用的化疗药物包括氟尿嘧啶/卡培他滨、紫杉醇和铂类等，但常规化疗药物治疗后的中位生存时间仅为8个月左右。肿瘤细胞通过多种机制逃避宿主免疫反应。免疫抑制检查点，如程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4），在肿瘤诱导的免疫抑制中发挥关键作用。PD-1表达于T细胞、B细胞及髓系细胞表面，与配体PD-L1结合后激活免疫抑制通路，从而形成免疫逃逸。PD-1阻断能够解除部分受到抑制的免疫功能，进而诱导抗肿瘤反应。CTLA-4与抗原呈递细胞表面的B7结合，阻断其与CD4阳性T细胞上的共刺激受体CD28结合。因此，CTLA-4剥夺了T细胞CD28的共刺激信号，抗CTLA-4抗体特异性结合CTLA-4并释放T细胞，使其免受抑制。本文将对胃癌免疫治疗的研究现状及进展进行综述，以期为临床实践提供参考。

一、免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断免疫检查点分子，解除肿瘤微环境中的免疫抑制，激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。目前，PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂是研究最为深入、应用最为广泛的ICIs。

PD-1/PD-L1抑制剂： PD-1抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合，恢复T细胞的活性，从而发挥抗肿瘤作用。多个临床试验已证实PD-1抑制剂在晚期胃癌治疗中的疗效。例如，KEYNOTE-059研究显示，PD-1抑制剂帕博利珠单抗单药治疗晚期胃癌患者，客观缓解率（ORR）为15.5%，中位OS为5.6个月。后续的KEYNOTE-061和KEYNOTE-062研究进一步探索了帕博利珠单抗在不同人群中的疗效和安全性。此外，还有研究探索了PD-1抑制剂联合化疗或靶向治疗在胃癌治疗中的应用，并取得了一定的进展。

CTLA-4抑制剂： CTLA-4抑制剂通过阻断CTLA-4与B7分子的结合，增强T细胞的活化和增殖，从而发挥抗肿瘤作用。伊匹木单抗是首个获批的CTLA-4抑制剂，但在胃癌治疗中的应用相对较少。目前，有研究探索了伊匹木单抗联合PD-1抑制剂在晚期胃癌治疗中的疗效，初步结果显示具有一定的抗肿瘤活性，但同时也伴随着较高的毒副作用。

二、细胞免疫治疗

细胞免疫治疗是指通过采集、改造和扩增患者自身的免疫细胞，然后回输到患者体内，以增强其抗肿瘤免疫应答的治疗方法。目前，细胞免疫治疗在胃癌领域的研究主要集中在以下几个方面：

CAR-T细胞治疗： 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗是一种新兴的细胞免疫治疗方法。通过基因工程技术，将T细胞改造为表达能够特异性识别肿瘤抗原的CAR，使其能够精准地杀伤肿瘤细胞。目前，针对胃癌的CAR-T细胞治疗仍处于临床研究阶段，靶点主要包括HER2、CEA、Claudin18.2等。初步研究结果显示，CAR-T细胞治疗在部分胃癌患者中具有一定的疗效，但同时也存在脱靶效应和细胞因子释放综合征等风险。

TIL细胞治疗： 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗是指从患者的肿瘤组织中分离、扩增TIL细胞，然后回输到患者体内，以增强其抗肿瘤免疫应答的治疗方法。TIL细胞治疗在黑色素瘤等实体肿瘤中已取得较好的疗效，但在胃癌中的研究相对较少。目前，有研究探索了TIL细胞治疗在晚期胃癌患者中的应用，初步结果显示具有一定的可行性和安全性，但疗效仍有待进一步验证。

三、溶瘤病毒治疗

溶瘤病毒（OV）是一种能够选择性感染并杀伤肿瘤细胞的病毒。溶瘤病毒治疗是指通过将OV注射到肿瘤组织中，利用其复制和扩散的特性，选择性地杀伤肿瘤细胞，并激活机体的抗肿瘤免疫应答。目前，溶瘤病毒治疗在胃癌领域的研究主要集中在以下几个方面：

溶瘤腺病毒： 溶瘤腺病毒是研究最为深入的OV之一。通过基因工程改造，可以使其选择性地感染并杀伤胃癌细胞，同时表达免疫刺激分子，增强机体的抗肿瘤免疫应答。目前，有研究探索了溶瘤腺病毒联合化疗或放疗在胃癌治疗中的应用，初步结果显示具有一定的协同作用。

溶瘤痘苗病毒： 溶瘤痘苗病毒是另一种具有潜力的OV。其具有较强的复制能力和免疫原性，能够有效地杀伤肿瘤细胞，并激活机体的抗肿瘤免疫应答。目前，有研究探索了溶瘤痘苗病毒在晚期胃癌患者中的应用，初步结果显示具有一定的安全性和疗效。

四、联合治疗策略

由于单一的免疫治疗方法在胃癌治疗中的疗效有限，因此，研究者们开始探索联合治疗策略，以期提高治疗效果。目前，常见的联合治疗策略包括：

免疫检查点抑制剂联合化疗： 免疫检查点抑制剂联合化疗是目前研究最为深入的联合治疗策略之一。多个临床试验已证实，PD-1抑制剂联合化疗能够显著提高晚期胃癌患者的ORR和OS。例如，ATTRACTION-4研究显示，纳武利尤单抗联合化疗能够显著延长晚期胃癌患者的OS。

免疫检查点抑制剂联合靶向治疗： 免疫检查点抑制剂联合靶向治疗是另一种具有潜力的联合治疗策略。对于HER2阳性的胃癌患者，PD-1抑制剂联合曲妥珠单抗等靶向药物可能具有协同作用。目前，有研究正在探索这种联合治疗策略的疗效和安全性。

免疫检查点抑制剂联合细胞免疫治疗： 免疫检查点抑制剂联合细胞免疫治疗是一种新兴的联合治疗策略。通过免疫检查点抑制剂解除肿瘤微环境中的免疫抑制，增强细胞免疫治疗的疗效。目前，有研究正在探索PD-1抑制剂联合CAR-T细胞治疗在胃癌治疗中的应用。

五、总结与展望

免疫治疗作为一种新兴的肿瘤治疗方法，在胃癌领域展现出巨大的潜力。免疫检查点抑制剂、细胞免疫治疗和溶瘤病毒治疗等方法在临床研究中取得了一定的进展。然而，胃癌免疫治疗仍面临着诸多挑战，如患者的筛选、生物标志物的确定、耐药机制的克服等。未来，随着研究的深入，相信会有更多的免疫治疗方法应用于胃癌的治疗中，为患者带来更多的希望。

何叶

中山大学肿瘤防治中心越秀院区