PD-1抑制剂治疗胃癌耐药机制的研究进展

PD-1抑制剂治疗胃癌耐药机制的研究进展

胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，对人类健康构成严重威胁。近年来，免疫检查点抑制剂，特别是PD-1抑制剂，在胃癌的治疗中显示出一定的疗效。然而，部分患者在使用PD-1抑制剂后会出现耐药性，导致治疗失败。因此，深入研究胃癌对PD-1抑制剂的耐药机制，对于提高治疗效果具有重要意义。

一、肿瘤细胞的分子机制

肿瘤细胞通过多种分子机制逃避免疫系统的攻击，从而产生对PD-1抑制剂的耐药性。

PD-L1表达缺失或下调：PD-L1是PD-1的配体，PD-1抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合，激活免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。然而，部分胃癌细胞可能通过基因突变、表观遗传修饰等方式，导致PD-L1表达缺失或下调，使PD-1抑制剂失去靶点，从而产生耐药性。

肿瘤微环境的免疫抑制：胃癌细胞能够分泌多种免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10等，这些因子能够抑制T细胞的活性，促进调节性T细胞（Treg）的增殖，从而形成免疫抑制的肿瘤微环境。在这种微环境下，PD-1抑制剂的疗效会大打折扣。

肿瘤细胞的Wnt/β-catenin信号通路激活：Wnt/β-catenin信号通路的激活与肿瘤的发生发展密切相关。研究发现，该通路的激活能够抑制T细胞的浸润，促进肿瘤细胞的免疫逃逸，从而导致PD-1抑制剂耐药。

二、微生物及代谢组学的影响

除了肿瘤细胞本身的分子机制外，肠道微生物和代谢组学也可能影响胃癌对PD-1抑制剂的疗效。

肠道微生物的组成与功能：肠道微生物在维持人体免疫平衡中发挥重要作用。研究表明，特定肠道微生物的缺失或失调可能导致免疫应答减弱，影响PD-1抑制剂的疗效。例如，某些细菌能够促进免疫细胞的活化，增强PD-1抑制剂的抗肿瘤作用，而另一些细菌则可能抑制免疫应答，导致耐药性的产生。

代谢组学的改变：肿瘤细胞的代谢途径与正常细胞存在差异。研究发现，肿瘤细胞的某些代谢产物能够影响免疫细胞的功能，从而影响PD-1抑制剂的疗效。例如，肿瘤细胞过度消耗葡萄糖可能导致肿瘤微环境中的葡萄糖含量降低，影响T细胞的能量供应，使其功能受损。

三、总结与展望

胃癌对PD-1抑制剂的耐药机制复杂多样，涉及肿瘤细胞的分子机制、肿瘤微环境的免疫抑制以及肠道微生物和代谢组学等多个方面。未来，我们需要进一步深入研究这些机制，寻找克服耐药性的新策略。例如，可以通过联合其他治疗方法，如化疗、放疗或靶向治疗，来增强PD-1抑制剂的疗效；也可以通过调节肠道微生物的组成，改善免疫应答，提高PD-1抑制剂的敏感性。

万挺

中山大学肿瘤防治中心越秀院区