KRAS突变下的肺腺癌：病理生理与治疗策略

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，肺腺癌是最常见的一种类型，约占NSCLC的40%。KRAS基因突变在肺腺癌中的发生率约为25%，是肺腺癌发病机制中的关键驱动基因之一。本文将详细介绍KRAS突变相关的病理生理机制、诊断和治疗策略。

KRAS突变的病理生理机制

KRAS基因编码的KRAS蛋白属于GTP结合蛋白家族，主要参与细胞内信号传导和细胞周期调控。KRAS突变导致KRAS蛋白持续激活，引起下游信号通路如RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR的持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖、生存、侵袭和转移。

KRAS突变还与肿瘤微环境的免疫逃逸密切相关。一方面，KRAS突变可以通过PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制T细胞的增殖和活化；另一方面，KRAS突变可以诱导肿瘤细胞表达PD-L1等免疫抑制分子，抑制T细胞的杀伤功能。因此，KRAS突变肺腺癌往往呈现高度免疫抑制的微环境。

KRAS突变肺腺癌的诊断

KRAS突变肺腺癌的诊断主要依赖于分子病理检测。常用的检测方法包括：

Sanger测序：作为金标准，对已知的热点突变（如G12C、G12D、G12V等）具有较高的特异性和敏感性，但对罕见突变的检测能力有限。

多重PCR：可以同时检测多个突变位点，适合于大规模筛查，但对罕见突变的检测能力也有限。

基因芯片或二代测序（NGS）：可以全面检测KRAS基因的突变情况，包括已知和未知的突变位点，是目前最理想的检测方法。

KRAS突变肺腺癌的临床表现与野生型肺腺癌相似，主要表现为咳嗽、咳痰、胸痛、气促等症状。影像学检查如CT、PET-CT等可以帮助发现肺部占位和远处转移。

KRAS突变肺腺癌的治疗策略

由于KRAS蛋白结构的特殊性，目前尚缺乏针对KRAS突变的靶向治疗药物。KRAS突变肺腺癌的治疗主要依赖于化疗、放疗和免疫治疗。

化疗：以铂类药物为基础的两药联合方案是KRAS突变肺腺癌的标准一线治疗方案，如顺铂+培美曲塞、卡铂+紫杉醇等。二线治疗方案可考虑多西他赛、吉西他滨等单药治疗。整体而言，KRAS突变肺腺癌对化疗的疗效较差，中位PFS和OS均短于野生型肺腺癌。

放疗：放疗可以作为局部进展期KRAS突变肺腺癌的综合治疗手段之一，有助于改善局部控制和生存。对于脑转移患者，立体定向放疗（SRS）是首选的局部治疗手段。

免疫治疗：KRAS突变肺腺癌往往呈现高度免疫抑制的微环境，PD-1/PD-L1单抗单药治疗的疗效不佳。但部分研究显示，PD-1/PD-L1单抗联合化疗或MEK抑制剂治疗可以提高疗效。未来需要进一步探索KRAS突变肺腺癌的免疫治疗策略。

个体化治疗：KRAS突变肺腺癌的疗效与患者的基线特征密切相关。临床上需要根据患者的年龄、PS评分、合并症、基因突变谱等因素制定个体化的治疗方案。

小结

KRAS突变是肺腺癌发病机制中的关键驱动基因之一，与肿瘤细胞的增殖、侵袭和免疫逃逸密切相关。KRAS突变肺腺癌的诊断主要依赖于分子病理检测，治疗主要依赖于化疗、放疗和免疫治疗。临床上需要根据患者的基线特征制定个体化的治疗方案。未来需要进一步探索针对KRAS突变肺腺癌的靶向治疗和免疫治疗策略。

童丽平

成都上锦南府医院