ICIs联合VEGF单抗：肝癌治疗的新里程碑

肝癌，作为全球第五大常见癌症和第二大癌症致死原因，对人类健康构成了巨大威胁。近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)和抗血管生成药物VEGF单抗的联合应用，为晚期肝细胞癌(HCC)的治疗带来了新的希望。本文将详细介绍ICIs联合VEGF单抗在肝癌治疗中的重要作用和研究进展。

肝癌的流行病学和治疗现状 肝癌发病率在全球范围内呈上升趋势，尤其在亚洲和非洲地区。HCC是肝癌中最常见的类型，占所有肝癌的75-85%。目前，HCC的治疗手段包括手术切除、肝移植、局部消融、放疗、化疗和靶向治疗等。然而，由于HCC早期症状不明显，多数患者在确诊时已处于晚期，失去了手术切除的机会。

免疫检查点抑制剂(ICIs)在肝癌治疗中的应用 免疫检查点抑制剂通过阻断免疫抑制信号通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的ICIs在多种实体瘤的治疗中取得了显著疗效。在肝癌领域，多项临床研究表明，ICIs单药治疗HCC的客观缓解率(ORR)约为15-20%，中位生存时间(OS)可达15-20个月。然而，ICIs单药治疗的疗效仍存在局限性，亟需探索新的联合治疗方案。

VEGF单抗在肝癌治疗中的应用 血管内皮生长因子(VEGF)是肿瘤血管生成的关键因子，通过促进肿瘤血管生成，为肿瘤提供营养和氧气，促进肿瘤生长和转移。VEGF单抗通过阻断VEGF与其受体结合，抑制肿瘤血管生成。索拉非尼是首个获批用于晚期HCC一线治疗的VEGF单抗，可显著延长HCC患者的生存时间。然而，索拉非尼的疗效仍有限，亟需探索新的联合治疗方案。

ICIs联合VEGF单抗治疗肝癌的研究进展 近年来，多项临床研究表明，ICIs联合VEGF单抗治疗HCC具有协同增效作用，可显著提高疗效并改善HCC患者的生存预后。其中，IMbrave150和ORIENT-32两项研究结果最为引人注目。

IMbrave150研究纳入了501例未接受过系统治疗的晚期HCC患者，随机分为两组，分别接受ICIs联合VEGF单抗和索拉非尼单药治疗。研究结果显示，与索拉非尼相比，ICIs联合VEGF单抗治疗组的中位OS延长了5.6个月，中位无进展生存时间(PFS)延长了5.6个月，客观缓解率(ORR)提高了14.3%，死亡风险降低了42%，疾病进展风险降低了40%。此外，ICIs联合VEGF单抗治疗的安全性和耐受性良好，3-4级不良事件发生率与索拉非尼相当。

ORIENT-32研究纳入了543例未接受过系统治疗的晚期HCC患者，随机分为两组，分别接受ICIs联合VEGF单抗和索拉非尼单药治疗。研究结果显示，与索拉非尼相比，ICIs联合VEGF单抗治疗组的中位OS延长了4.8个月，中位PFS延长了4.7个月，ORR提高了17.9%，死亡风险降低了38%，疾病进展风险降低了36%。同样，ICIs联合VEGF单抗治疗的安全性和耐受性良好。

ICIs联合VEGF单抗治疗肝癌的机制探讨 ICIs联合VEGF单抗治疗HCC的机制尚未完全阐明，可能涉及以下几个方面： (1) VEGF单抗通过抑制肿瘤血管生成，降低肿瘤微环境中的免疫抑制因子，增强T细胞的浸润和抗肿瘤活性； (2) VEGF单抗通过促进肿瘤细胞死亡，释放肿瘤抗原，激活机体的特异性免疫反应； (3) ICIs通过恢复T细胞的抗肿瘤活性，增强机体的免疫监视和清除肿瘤细胞的能力； (4) ICIs联合VEGF单抗治疗可诱导免疫记忆细胞的形成，提高机体的长期抗肿瘤免疫反应。

结语 总之，ICIs联合VEGF单抗治疗HCC具有显著的疗效优势，并已获得多项大型临床研究的证实。未来，随着更多研究的开展和深入，ICIs联合VEGF单抗有望成为HCC患者重要的治疗选择，为HCC患者带来更长的生存时间和更好的生活质量。同时，我们也期待更多新型免疫治疗药物和联合治疗方案的出现，为HCC患者带来更多的治疗希望。

李莎莎

郑州大学第一附属医院河医院区