RET突变与甲状腺髓样癌：深入解析致病机理

甲状腺髓样癌（Medullary Thyroid Carcinoma, MTC）是一种罕见的甲状腺恶性肿瘤，其发病率约占所有甲状腺癌的5-10%。近年来，随着分子生物学的发展，人们对MTC的认识已经从单一的病理形态学特征，深入到分子层面的基因突变。其中，RET基因突变被认为是MTC的关键分子标志，对MTC的发病机制、诊断、治疗及预后具有重要意义。

RET基因突变与MTC的关系

RET基因位于第10号染色体上，编码一种跨膜酪氨酸激酶受体。正常情况下，RET基因的表达受多种因素调控，参与神经细胞的发育和分化。然而，当RET基因发生突变时，会导致信号传导异常，进而促进肿瘤细胞的生长和增殖。研究发现，约90%的遗传性MTC患者和约50%的散发性MTC患者存在RET基因突变。

RET基因突变主要有两种类型：一种是胚系突变，即突变发生在生殖细胞中，可遗传给后代；另一种是体细胞突变，即突变发生在肿瘤细胞中，不具有遗传性。胚系突变的MTC患者往往发病年龄更早，肿瘤进展更快，预后较差。而体细胞突变的MTC患者发病年龄相对较晚，肿瘤进展较慢，预后相对较好。

RET突变导致MTC的分子机制

RET基因突变后，其编码的蛋白结构和功能发生改变，导致下游信号通路异常激活，从而促进肿瘤细胞的生长和增殖。研究发现，RET突变蛋白可通过以下几种机制促进MTC的发生发展：

自磷酸化：突变后的RET蛋白可自身磷酸化，激活下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等，促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。

配体依赖性激活：突变后的RET蛋白对配体的敏感性增加，即使在低浓度配体条件下，也能激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

配体非依赖性激活：突变后的RET蛋白即使在没有配体的情况下，也能形成同源二聚体，激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

促进肿瘤微环境的形成：突变后的RET蛋白可促进肿瘤微环境中的血管生成、炎症反应等，为肿瘤的生长和转移提供有利条件。

MTC的诊断与治疗

诊断：对于有MTC家族史的患者，建议进行RET基因突变检测，以评估发病风险。对于疑似MTC患者，可通过超声、CT、MRI等影像学检查，结合血清降钙素（calcitonin）和癌胚抗原（CEA）等生化指标进行诊断。确诊MTC后，还需评估肿瘤的分期和淋巴结转移情况，以指导后续治疗。

治疗：对于早期MTC患者，手术切除是首选治疗方法，包括全甲状腺切除、淋巴结清扫等。对于中晚期MTC患者，可考虑放疗、化疗等综合治疗。近年来，靶向RET抑制剂（如凡德他尼、卡博替尼等）的问世，为晚期MTC患者提供了新的治疗选择。靶向RET抑制剂可通过抑制突变RET蛋白的活性，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤的生长和转移。此外，免疫治疗在MTC中的研究也在进行中，有望为MTC患者带来新的治疗希望。

预后：MTC患者的预后与肿瘤分期、淋巴结转移、病理类型等因素密切相关。早期MTC患者预后较好，5年生存率可达80%以上；而晚期MTC患者预后较差，5年生存率不足50%。因此，早期诊断和治疗对改善MTC患者的预后至关重要。

总之，RET基因突变是MTC的关键分子标志，深入研究RET突变导致MTC的分子机制，有助于开发新的诊断标志物和治疗靶点。同时，对于MTC患者，应重视RET基因突变的检测，以指导个体化诊疗方案的制定，改善患者预后。随着分子靶向治疗和免疫治疗的不断发展，相信未来MTC患者的治疗前景将更加光明。

曹率

天津市肿瘤医院空港医院