罕见靶点KRAS突变：个体化治疗的新方向

在肿瘤治疗领域，KRAS基因突变一直被认为是“不可成药”的靶点之一。KRAS基因是RAS家族中最常见的突变基因，与肿瘤的发生、发展和预后密切相关。然而，由于KRAS蛋白缺乏明显的药物结合位点，针对KRAS突变的靶向治疗一直进展缓慢。近年来，随着研究的深入，针对KRAS突变的个体化治疗逐渐成为研究的新方向。

KRAS基因突变的特点 KRAS基因编码的KRAS蛋白是一种GTP结合蛋白，通过调节细胞内的信号传导途径，参与细胞增殖、分化和凋亡等过程。KRAS基因突变主要发生在第12、13和61位氨基酸上，其中G12C突变最为常见。KRAS突变后，KRAS蛋白持续处于活化状态，导致下游信号通路的持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。KRAS突变在多种肿瘤中均有发生，如肺癌、结直肠癌、胰腺癌等，其突变频率约占所有肿瘤的25%左右。

KRAS突变的检测 KRAS基因突变的检测对于指导个体化治疗具有重要意义。目前，常用的检测方法包括直接测序法、ARMS法、数字PCR法等。直接测序法是检测KRAS突变的金标准，但其操作复杂、成本较高。ARMS法和数字PCR法具有操作简便、灵敏度高、成本相对较低的优点，是临床上常用的KRAS突变检测方法。此外，液体活检技术的发展为KRAS突变的动态监测提供了新思路，有助于评估疗效和指导治疗。

针对KRAS突变的个体化治疗 1. 针对KRAS G12C突变的靶向治疗 近年来，针对KRAS G12C突变的靶向治疗取得了突破性进展。一些特异性的KRAS G12C抑制剂，如AMG 510、MRTX849等，在体外和体内实验中均显示出良好的抗肿瘤活性。这些药物通过结合KRAS G12C突变蛋白，抑制其与GTP的结合，从而阻断下游信号通路的激活。目前，这些药物已进入临床研究阶段，有望为KRAS G12C突变阳性的肿瘤患者带来新的治疗选择。

针对KRAS突变的免疫治疗 KRAS突变与肿瘤微环境的免疫抑制状态密切相关。KRAS突变的肿瘤细胞通过分泌免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10等，抑制T细胞的活性，从而逃避免疫监视。针对KRAS突变的免疫治疗，主要通过解除免疫抑制、激活T细胞来发挥抗肿瘤作用。目前，已有一些免疫治疗药物，如抗PD-1/PD-L1单抗、抗CTLA-4单抗等，在KRAS突变阳性的肿瘤患者中显示出一定的疗效。

针对KRAS突变的联合治疗 由于KRAS蛋白缺乏明显的药物结合位点，单一靶向KRAS的治疗往往难以取得理想疗效。因此，针对KRAS突变的联合治疗逐渐成为研究的热点。联合治疗的策略主要包括：（1）KRAS靶向药物与其他靶向药物的联合，如KRAS抑制剂与MEK抑制剂的联合；（2）KRAS靶向药物与免疫治疗药物的联合；（3）KRAS靶向药物与化疗药物的联合。这些联合治疗策略有望通过多途径阻断KRAS突变肿瘤的信号传导，提高治疗效果。

总结 KRAS突变作为肿瘤治疗的重要靶点，其个体化治疗的研究正不断深入。针对KRAS突变的靶向治疗、免疫治疗和联合治疗有望为KRAS突变阳性的肿瘤患者带来新的治疗选择。未来，随着研究的不断进展，KRAS突变的个体化治疗必将在肿瘤治疗领域发挥越来越重要的作用。

李慧锴

天津市肿瘤医院