KRAS G12C突变非小细胞肺癌：从基础到临床

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，占所有肺癌病例的85%以上。在NSCLC中，KRAS基因的突变是最常见的致癌驱动因素之一。特别是在KRAS基因的第12位密码子上发生的G12C突变，即甘氨酸被半胱氨酸替代，对NSCLC的发生和发展具有重要影响。本文将从KRAS G12C突变的分子机制、临床表现以及治疗进展等方面进行详细阐述。

KRAS G12C突变的分子机制

KRAS基因编码的KRAS蛋白是一种小G蛋白，参与细胞内信号传导，对细胞的生长、分化和存活具有重要作用。KRAS蛋白通常在无活性的GDP结合状态和有活性的GTP结合状态之间循环。正常情况下，KRAS蛋白的活性受到上游信号分子的精确调控。然而，KRAS G12C突变导致KRAS蛋白持续处于GTP结合的激活状态，使下游信号通路如RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT等持续激活，从而促进细胞的增殖和存活，抑制细胞凋亡。

KRAS G12C突变的临床表现

KRAS G12C突变在NSCLC患者中的发生率约为13%，且与吸烟史、肿瘤分期和病理类型等因素密切相关。携带KRAS G12C突变的NSCLC患者往往预后较差，对传统的化疗和靶向治疗反应不佳。此外，KRAS G12C突变还与肿瘤微环境的改变、免疫逃逸和肿瘤异质性增加等有关，进一步增加了治疗的复杂性。

针对KRAS G12C突变的治疗进展

小分子抑制剂：针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂通过特异性结合突变KRAS蛋白，促使其与GDP结合，从而抑制下游信号通路的激活。目前已有多个KRAS G12C抑制剂进入临床试验阶段，初步结果显示对携带KRAS G12C突变的NSCLC患者具有较好的疗效和安全性。

联合治疗：由于KRAS G12C突变NSCLC的异质性和耐药性，单一靶向治疗往往难以取得持久的疗效。因此，针对KRAS G12C突变的联合治疗策略应运而生，如与免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物等联合应用，旨在提高疗效和克服耐药。

克服耐药性：KRAS G12C突变NSCLC患者在靶向治疗过程中可能出现耐药，主要机制包括KRAS蛋白的二次突变、旁路信号通路的激活等。针对耐药机制的研究和新药开发，有助于进一步优化KRAS G12C突变NSCLC的治疗方案。

综上所述，KRAS G12C突变在NSCLC的发生和发展中扮演着重要角色。针对KRAS G12C突变的靶向治疗为NSCLC患者提供了新的治疗选择，但仍面临诸多挑战。未来，深入研究KRAS G12C突变的分子机制和耐药机制，探索更有效的个体化治疗方案，将有望进一步提高KRAS G12C突变NSCLC患者的临床获益。

王斌

重庆市第七人民医院