KRAS突变与非小细胞肺癌：联合治疗策略的探索与展望

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。KRAS基因突变作为NSCLC中最常见的基因突变之一，与肿瘤的发生、发展和预后密切相关。本文将概述KRAS突变在NSCLC中的流行病学特点、病理机制及治疗进展，并探讨联合治疗策略的探索与展望。

一、KRAS突变在NSCLC中的流行病学特点

KRAS基因突变主要发生在KRAS蛋白的第12、13、61和146位，其中G12C突变最为常见。研究表明，KRAS突变在NSCLC患者中的发生率约为20-30%，且与吸烟史、性别、种族等因素有关。KRAS突变患者的预后通常较差，5年生存率明显低于野生型KRAS患者。

二、KRAS突变的病理机制

KRAS基因编码的KRAS蛋白是一种G蛋白，参与细胞信号转导和调控细胞增殖、分化和凋亡等生物学过程。KRAS突变导致KRAS蛋白持续活化，激活下游的RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路，从而促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，抑制细胞凋亡。此外，KRAS突变还与肿瘤微环境的免疫逃逸、血管生成和代谢异常等密切相关。

三、KRAS突变NSCLC的治疗进展

化疗：KRAS突变NSCLC患者对传统化疗药物的反应较差，疗效有限，且易产生耐药。近年来，一些新型化疗药物如紫杉醇、吉西他滨等在KRAS突变NSCLC中显示出较好的疗效，但仍需进一步研究。

靶向治疗：KRAS蛋白作为“不可成药”靶点，其抑制剂的研发一直面临挑战。近年来，一些新型KRAS抑制剂如Sotorasib、Adagrasib等在KRAS G12C突变NSCLC中显示出较好的疗效和安全性，为KRAS突变NSCLC的治疗带来新的希望。但仍需进一步探索KRAS其他突变亚型的抑制剂。

免疫治疗：KRAS突变NSCLC患者通常对免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）的反应较差。近年来，一些新型免疫治疗药物如CTLA-4抑制剂、TIGIT抑制剂等在KRAS突变NSCLC中显示出较好的疗效和安全性，但仍需进一步探索其作用机制和最佳联合方案。

四、联合治疗策略的探索与展望

KRAS抑制剂联合化疗：KRAS抑制剂可以抑制肿瘤细胞增殖，而化疗药物可以杀死肿瘤细胞，两者联合应用可能产生协同效应，提高疗效。一些临床研究已初步证实了KRAS抑制剂联合化疗的疗效和安全性，但仍需进一步优化联合方案。

KRAS抑制剂联合免疫治疗：KRAS抑制剂可以逆转肿瘤微环境的免疫逃逸，增强免疫治疗的疗效。一些临床研究已初步证实了KRAS抑制剂联合免疫治疗的疗效和安全性，但仍需进一步探索最佳联合方案。

多靶点联合治疗：针对KRAS突变NSCLC的多条信号通路，联合应用多个靶向药物，可能产生协同效应，提高疗效。一些临床研究已初步证实了多靶点联合治疗的疗效和安全性，但仍需进一步优化联合方案。

总之，KRAS突变NSCLC的治疗仍面临诸多挑战，新型KRAS抑制剂、免疫治疗和联合治疗策略为KRAS突变NSCLC的治疗提供了新的希望。未来研究将进一步优化KRAS突变NSCLC的治疗方案，提高疗效和安全性，改善患者预后。

王君兰

成都市第三人民医院