实体肿瘤免疫治疗：从理论到临床实践

近年来，免疫治疗在实体肿瘤治疗领域取得了革命性进展，成为继手术、放疗、化疗之后的第四大肿瘤治疗手段。本文将深入探讨免疫治疗的理论基础、临床应用及其未来发展，以期为肿瘤患者的治疗提供更多可能。

免疫治疗的理论基础

肿瘤免疫治疗是指通过激活或增强机体免疫系统的抗肿瘤能力，实现肿瘤的控制和清除。肿瘤的发生发展与免疫逃逸机制密切相关。肿瘤细胞可以通过多种途径逃避免疫系统的监视和攻击，如下调肿瘤抗原表达、分泌免疫抑制因子、诱导免疫细胞凋亡等。免疫治疗的理论基础在于打破肿瘤的免疫逃逸机制，恢复或增强免疫系统对肿瘤的杀伤功能。

肿瘤免疫治疗主要通过以下几种机制发挥作用：

阻断免疫检查点信号：肿瘤细胞可以通过上调免疫抑制分子（如PD-L1）与免疫细胞上的免疫检查点分子（如PD-1）结合，抑制免疫细胞的活性。免疫检查点抑制剂可以阻断这一信号通路，恢复免疫细胞的抗肿瘤功能。

增强抗原呈递：肿瘤细胞可以通过多种途径干扰抗原呈递过程，使肿瘤抗原不能被免疫系统识别。免疫治疗可以通过增强抗原呈递，提高肿瘤抗原的免疫原性，促进免疫细胞的激活。

调节免疫微环境：肿瘤微环境中含有大量的免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓系来源抑制细胞等），这些细胞可以通过分泌免疫抑制因子抑制免疫细胞的活性。免疫治疗可以通过清除或调节免疫抑制细胞，改善肿瘤微环境，促进免疫细胞的浸润和活化。

促进免疫记忆形成：免疫治疗可以通过促进免疫记忆细胞的形成和维持，实现肿瘤的长期控制。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂是当前免疫治疗中研究和应用最为广泛的一类。它们主要通过阻断肿瘤细胞上的免疫抑制信号，如PD-1/PD-L1通路，来恢复T细胞的活性，使其能够识别并攻击肿瘤细胞。除PD-1/PD-L1通路外，CTLA-4、LAG-3、TIM-3等免疫检查点分子也是免疫检查点抑制剂的潜在靶点。

免疫检查点抑制剂在多种实体肿瘤中显示出良好的治疗效果，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等。但免疫检查点抑制剂并非对所有患者都有效，其疗效受到肿瘤分子特征、患者免疫状态、肿瘤微环境等多种因素的影响。因此，如何筛选优势人群、预测疗效和毒性，是免疫检查点抑制剂临床应用中亟待解决的问题。

靶向治疗与免疫治疗的联合应用

近年来，靶向治疗与免疫治疗的联合应用成为研究热点。靶向治疗可以通过阻断肿瘤生长的信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。免疫治疗则可以激活免疫系统对肿瘤的攻击。两者联合应用，可以发挥协同作用，提高治疗效果。

例如，在晚期肝细胞癌(HCC)的一线治疗中，仑伐替尼（一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂）与抗PD-1抗体联合使用，显示出不错的抗肿瘤活性。这种联合治疗策略能够同时阻断肿瘤生长的信号通路，并激活免疫系统对肿瘤的攻击，从而提高治疗效果。

除靶向治疗外，免疫治疗还可以与其他治疗手段（如化疗、放疗、抗血管生成治疗等）联合应用，发挥协同作用。但联合治疗的最佳时机、剂量和方案仍需进一步探索。

免疫治疗的临床实践

免疫治疗目前已在多种实体肿瘤中得到应用，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等。在临床实践中，医生会根据肿瘤的分子特征、患者的免疫状态以及肿瘤的分期等因素，制定个体化的免疫治疗方案。

免疫治疗相关的不良反应也需要密切关注和妥善管理。免疫治疗可引起免疫相关不良事件（irAEs），如皮肤毒性、肝脏毒性、胃肠道毒性、内分泌毒性等。这些不良反应可能与免疫治疗激活的免疫反应有关，需要及时识别和处理。

此外，免疫治疗的疗效评估也面临挑战。免疫治疗的疗效评估不能单纯依赖于肿瘤的缩小，还需要综合考虑肿瘤的生长速度、免疫细胞的浸润情况、患者的生活质量等因素。免疫治疗的疗效评估需要多学科团队的合作，包括肿瘤科、放疗科、病理科、影像科等。

免疫治疗的未来发展

随着对肿瘤免疫微环境的深入理解，未来免疫治疗将更加精准和个体化。新的免疫治疗靶点的发现、免疫治疗与其他治疗手段的联合应用、以及针对免疫治疗耐药机制的研究，都将为实体肿瘤的治疗带来新的突破。

新的免疫治疗靶点的发现：随着肿瘤免疫微环境研究的深入，

李坤皓

河南中医药大学第一附属医院