KRAS基因与肺癌：从致癌机制到治疗进展

随着分子生物学技术的发展，癌症治疗已由传统的化疗转向更为精准的分子靶向治疗。其中，KRAS基因作为RAS家族中的关键致癌基因之一，在非小细胞肺癌（NSCLC）中扮演着重要角色。本文旨在探讨KRAS基因突变在肺癌中的致癌机制及其治疗进展。

KRAS基因位于人类染色体12p12.1，编码一种21kD的GTP结合蛋白，参与细胞内信号传导。正常情况下，KRAS蛋白通过与GTP或GDP结合，调节细胞增殖、分化和存活等过程。然而，在KRAS基因发生突变后，KRAS蛋白持续处于激活状态，导致细胞内信号传导失衡，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。据统计，KRAS突变在NSCLC中约占25-30%，与肿瘤的侵袭性、耐药性及预后密切相关。

KRAS突变激活RAF-MEK-ERK信号通路。RAF蛋白激酶是RAF-MEK-ERK信号通路的关键分子，KRAS突变后，RAF蛋白持续激活，进而激活下游的MEK和ERK蛋白，促进肿瘤细胞增殖和存活。此外，KRAS突变还通过激活PI3K-AKT-mTOR信号通路，促进肿瘤细胞的代谢和侵袭。因此，KRAS突变激活的信号通路在NSCLC的发生发展中发挥着重要作用。

近年来，针对KRAS G12C突变的靶向治疗取得了重要进展。Sotorasib和Adagrasib是两种KRAS G12C抑制剂，通过抑制KRAS G12C蛋白的活性，阻断RAF-MEK-ERK信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。临床研究显示，Sotorasib和Adagrasib对KRAS G12C突变的NSCLC患者具有较好的疗效和安全性。2021年5月，Sotorasib成为首个获FDA批准上市的KRAS G12C抑制剂，为KRAS突变NSCLC患者带来新的治疗选择。

然而，KRAS G12C突变仅占KRAS突变NSCLC的约10%，大部分KRAS突变患者仍缺乏有效的靶向治疗。未来，免疫治疗和联合治疗将成为KRAS突变NSCLC治疗的重要方向。免疫治疗通过激活机体免疫系统，杀伤肿瘤细胞。已有研究表明，KRAS突变NSCLC患者对免疫治疗具有一定的应答率。此外，联合治疗通过联合应用靶向药物、化疗药物和免疫治疗药物，有望提高KRAS突变NSCLC的疗效。目前正在开展多项针对KRAS突变NSCLC的联合治疗临床研究，以期为患者提供更多治疗选择。

总之，KRAS基因突变在NSCLC的发生发展中发挥着重要作用。针对KRAS突变的靶向治疗、免疫治疗和联合治疗有望为KRAS突变NSCLC患者带来新的治疗希望。未来仍需开展更多基础和临床研究，以阐明KRAS突变的分子机制，优化治疗方案，提高KRAS突变NSCLC患者的预后。

石丽娜

重庆市中医院江北区南桥寺院部