FGFR靶向治疗在FGFR突变胆管癌中的应用前景

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，占所有消化系统肿瘤的3%左右，其发病率逐年上升。FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor，纤维细胞生长因子受体）是胆管癌中常见的突变基因之一，尤其在胆管癌中，FGFR突变的发生率约为10-20%。FGFR基因家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员，它们在细胞生长、分化和迁移等过程中起着重要作用。FGFR基因突变会导致其下游信号通路的持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

FGFR突变胆管癌的分子机制主要包括基因扩增、点突变和融合等。其中，FGFR2基因融合是最常见的突变类型，约占所有FGFR突变的70%。FGFR2基因融合会导致FGFR2蛋白的异常激活，进而激活下游的Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。此外，FGFR突变还可以通过影响肿瘤微环境，如促进血管生成和免疫逃逸等，进一步促进肿瘤的发展。

FGFR靶向治疗主要包括小分子抑制剂和抗体药物两大类。小分子抑制剂主要通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制FGFR的活化和下游信号通路的激活。目前，已有多个FGFR小分子抑制剂在胆管癌中显示出良好的疗效和安全性，如Infigratinib、Pemigatinib和Futibatinib等。其中，Infigratinib和Pemigatinib已分别在美国和日本获批上市，用于治疗FGFR2基因融合阳性的胆管癌患者。Futibatinib也在一项Ⅱ期临床试验中显示出较好的疗效和安全性，目前正在开展Ⅲ期临床试验。

抗体药物主要通过与FGFR蛋白的细胞外结构域结合，阻断FGFR与其配体的结合，进而抑制FGFR的活化。目前，已有多个针对FGFR的抗体药物在胆管癌中开展临床研究，如Bemarituzumab、Ezlabituzumab和Tebotelimab等。其中，Bemarituzumab是一种针对FGFR2b亚型的单克隆抗体，已在一项Ⅱ期临床试验中显示出较好的疗效和安全性，目前正在开展Ⅲ期临床试验。

总的来说，FGFR靶向治疗为FGFR突变胆管癌患者提供了一种新的治疗选择。随着对FGFR突变胆管癌分子机制的深入研究，以及更多FGFR靶向药物的临床研究和应用，有望进一步提高FGFR突变胆管癌患者的治疗效果和生存预后。同时，针对FGFR突变胆管癌的个体化治疗策略，如基于基因突变类型的靶向治疗选择、联合治疗方案的优化等，也是未来研究的重要方向。

周海燕

山东省肿瘤医院