RET突变肺癌免疫治疗：新兴疗法的潜力与挑战

RET突变肺癌是一种较为罕见的肺癌亚型，近年来随着分子生物学的发展，对其的认识和治疗策略不断深入。本文旨在全面解读RET突变肺癌的流行病学、分子机制、诊断分期和治疗策略，特别强调了靶向治疗的重要性，并探讨了免疫治疗、化疗、放疗、手术及多学科综合治疗（MDT）的应用前景。

一、RET突变肺癌的流行病学 RET突变肺癌占所有非小细胞肺癌（NSCLC）的1%-2%，多发于中年男性，且与吸烟史无明显相关性。RET基因位于染色体10q11.2，编码的蛋白属于跨膜酪氨酸激酶受体家族，参与多种细胞信号传导通路。RET基因突变主要有两种形式：点突变和基因融合。点突变主要发生在RET激酶域，而基因融合则涉及多种伙伴基因，如KIF5B、CCDC6等。

二、RET突变肺癌的分子机制 RET突变导致其蛋白持续激活，进而激活下游的RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、生存和侵袭。此外，RET突变还与肿瘤微环境的免疫逃逸有关，可能通过抑制PD-L1表达、促进调节性T细胞（Treg）浸润等机制，抑制机体的免疫监视功能。

三、RET突变肺癌的诊断分期 RET突变肺癌的诊断主要依赖于分子检测，包括PCR、FISH、NGS等技术。检测时应全面评估肿瘤组织和外周血样本，以提高检出率。分期主要依据肺癌分期标准，包括影像学检查（如CT、PET-CT等）和病理学检查（如活检、细胞学等）。分期有助于评估病情、指导治疗和判断预后。

四、RET突变肺癌的治疗策略 1. 靶向治疗：针对RET突变的靶向药物主要有两类，一是多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如卡博替尼、凡德替尼等；二是高选择性RET抑制剂，如普拉替尼、塞尔帕替尼等。这些药物可显著改善患者的客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）。然而，部分患者会出现获得性耐药，机制包括二次突变、旁路激活等，需进一步研发新药克服耐药。

免疫治疗：免疫治疗在RET突变肺癌中的作用尚不明确，可能与肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1表达等因素有关。已有研究显示，免疫单药或联合治疗可改善部分患者的ORR和PFS，但仍需大规模临床试验验证其疗效和安全性。

化疗：对于无靶向治疗指征的患者，可考虑含铂双药化疗。然而，化疗的疗效有限，且毒副反应较大，需权衡利弊。

放疗：局部放疗可作为手术禁忌或拒绝手术患者的局部控制手段，但对全身病情的控制作用有限。

手术：对于早期RET突变肺癌患者，手术切除仍是首选治疗手段。然而，手术适应症需严格把握，避免过度治疗。

MDT：RET突变肺癌的治疗需多学科协作，包括肿瘤内科、外科、放疗科、病理科、影像科等，制定个体化的综合治疗方案。

总之，RET突变肺癌作为一种特殊类型的肺癌，其治疗策略已从传统的化疗、放疗、手术，逐渐转向靶向治疗和免疫治疗。然而，免疫治疗的疗效和机制仍需进一步探索，以指导临床实践。未来，随着新药的研发和临床试验的开展，RET突变肺癌患者的预后有望得到进一步改善。

陈保荣

广州医科大学附属第一医院