复发或难治性结外NK_T细胞淋巴瘤：寻找更有效的治疗方案

结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，占所有淋巴瘤的10%左右。与常见的B细胞淋巴瘤相比，ENKTL具有独特的生物学特性和临床表现。复发或难治性ENKTL(RR-ENKTL)预后较差，5年生存率不足30%，亟需寻找更有效的治疗方案。

RR-ENKTL的治疗现状 目前RR-ENKTL的标准治疗方案是二线化疗，但疗效有限，中位无进展生存(PFS)仅3-4个月，中位总生存(OS)不足1年。近年来，以抗PD-1单抗为代表的免疫治疗在RR-ENKTL中显示出较好的疗效。一项多中心研究纳入40例RR-ENKTL患者，接受PD-1单抗治疗，客观缓解率(ORR)达57.5%，中位PFS为9.1个月，中位OS为23.9个月。然而，PD-1单抗的CR率仅为10%，且DOR较短，提示需要探索新的治疗策略。

免疫治疗与表观遗传学药物的协同作用 表观遗传学药物通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)或DNA甲基转移酶(DNMT)，调控异常激活的信号通路，重塑肿瘤免疫微环境。研究发现，表观遗传学药物与PD-1单抗具有协同作用，主要机制包括：

表观遗传学药物促使肿瘤细胞表达PD-L1，增强PD-1单抗的疗效。研究显示，HDAC抑制剂联合PD-1单抗治疗RR-ENKTL，ORR可达66.7%，CR率提高至33.3%。

表观遗传学药物促进肿瘤抗原释放和呈递，增强肿瘤特异性T细胞反应。HDAC抑制剂可增加肿瘤细胞表面MHC-I分子表达，提高肿瘤抗原呈递效率，增强T细胞识别和杀伤肿瘤的能力。

表观遗传学药物逆转免疫抑制细胞表型，重塑免疫微环境。HDAC抑制剂可抑制免疫抑制性Treg和MDSC细胞的增殖，促进效应性T细胞的活化和扩增，改善免疫微环境。

综上，表观遗传学药物与PD-1单抗具有协同作用，联合治疗RR-ENKTL具有潜在的疗效优势。未来可进一步探索不同表观遗传学药物与PD-1单抗的最佳联合方案，以及联合治疗的生物标志物，以指导个体化治疗。

结语 RR-ENKTL是一种高度侵袭性的淋巴瘤，预后极差。PD-1单抗在RR-ENKTL中显示出较好的疗效，但CR率和DOR有待提高。表观遗传学药物与PD-1单抗具有协同作用，联合治疗RR-ENKTL是一种有前景的治疗策略。未来需进一步探索最佳联合方案和生物标志物，以期提高RR-ENKTL的疗效和预后。

李春红

中国医学科学院血液病医院