RET突变肺癌的免疫逃逸机制及其治疗对策

在肺癌领域，RET（Rearranged During Transfection）基因突变是一个重要的分子亚型，它在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率约为1-2%。RET基因突变肺癌的生物学特性复杂，对细胞增殖、凋亡、血管生成和免疫逃逸等过程具有显著影响。本文旨在探讨RET突变肺癌的免疫逃逸机制，并分析现代放疗技术在治疗中的应用及其挑战，同时讨论联合治疗策略的重要性及未来研究方向。

RET突变肺癌的生物学特性

RET基因编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，参与多种细胞信号传导通路。RET基因突变通常表现为基因重排，导致RET与另一个蛋白融合，产生异常活跃的RET融合蛋白，从而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。RET突变肺癌细胞具有高度侵袭性和快速进展的特点，预后较差。

免疫逃逸机制

肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的监控和攻击，即免疫逃逸。RET突变肺癌细胞可能通过以下途径实现免疫逃逸：

免疫抑制分子表达增加

：肿瘤细胞高表达PD-L1等免疫抑制分子，与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞的活化和增殖。

肿瘤微环境改变

：肿瘤细胞分泌多种免疫抑制性细胞因子，如TGF-β和IL-10，导致肿瘤微环境中免疫细胞功能抑制。

免疫细胞功能抑制

：肿瘤细胞可能通过代谢途径耗竭T细胞的能量供应，或诱导T细胞发生耗竭，降低其杀伤肿瘤细胞的能力。

现代放疗技术的应用与挑战

立体定向放疗（SBRT）和调强放疗（IMRT）是现代放疗技术的代表。它们能够精确地将放射剂量集中于肿瘤区域，减少对周围正常组织的损伤。

SBRT的优势与限制

：SBRT具有治疗时间短、副作用小的优点，但对肿瘤体积和位置有一定限制，且对免疫微环境的影响尚不明确。

IMRT的精确性与挑战

：IMRT能够更好地保护正常组织，但设备成本高，治疗计划设计复杂，且对肿瘤的动态变化适应性差。

联合治疗策略的重要性

鉴于RET突变肺癌的免疫逃逸机制复杂，单一治疗手段往往难以取得理想效果。联合治疗策略，如放疗与靶向治疗、免疫治疗的联合，可能通过不同机制协同作用，提高治疗效果。

放疗与靶向治疗联合

：放疗可增加肿瘤细胞的抗原释放，增强靶向治疗的疗效。

放疗与免疫治疗联合

：放疗可改变肿瘤微环境，促进免疫细胞浸润，提高免疫治疗的效果。

未来研究方向

免疫逃逸机制的深入研究

：进一步阐明RET突变肺癌的免疫逃逸机制，为开发新的免疫治疗策略提供理论依据。

放疗技术优化

：优化SBRT和IMRT技术，提高治疗的精确性和适应性，减少副作用。

联合治疗策略的探索

：探索放疗与其他治疗手段的最佳联合方案，提高治疗效果，改善患者预后。

综上所述，RET突变肺癌的免疫逃逸机制复杂，现代放疗技术在治疗中具有重要应用，但面临诸多挑战。联合治疗策略可能是提高治疗效果的关键，未来研究需进一步探索免疫逃逸机制和优化治疗手段。

夏文佳

江苏省肿瘤防治研究所