肺癌治疗新突破：KRAS G12C突变的靶向药物

在肺癌领域，KRAS基因突变一直是一个难以攻克的难题。作为RAS家族中的关键成员，KRAS基因在非小细胞肺癌（NSCLC）中的突变率约为25-30%。KRAS基因的突变激活了RAF-MEK-ERK信号通路，这条信号通路与肿瘤的侵袭性、耐药性以及预后密切相关。近年来，针对KRAS G12C突变的靶向治疗取得了显著进展，为肺癌患者带来了新的治疗希望。本文将详细介绍KRAS G12C突变的疾病原理知识，以及靶向治疗药物Sotorasib和Adagrasib的最新研究进展。

KRAS基因突变与肺癌的发生发展 KRAS基因是RAS家族中的一个重要成员，编码一种G蛋白。在细胞内，KRAS通过与GTP结合而被激活，进而激活下游的RAF-MEK-ERK信号通路，促进细胞增殖和生存。然而，当KRAS基因发生突变时，会导致KRAS蛋白持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。KRAS突变与多种肿瘤的发生发展密切相关，尤其是在非小细胞肺癌中，KRAS突变是最常见的驱动基因之一。

KRAS G12C突变的特点 KRAS G12C突变是一种特定的KRAS基因突变，占所有KRAS突变的约13%。这种突变导致KRAS蛋白的第12位氨基酸由甘氨酸（Gly）变为半胱氨酸（Cys）。由于半胱氨酸具有自由的巯基，因此KRAS G12C突变蛋白更容易发生二硫键的交换，从而导致KRAS蛋白的持续激活。

KRAS G12C突变靶向治疗药物的研究进展 针对KRAS G12C突变的靶向治疗一直是肺癌治疗领域的热点。近年来，两款药物Sotorasib和Adagrasib的研究进展为KRAS G12C突变肺癌患者带来了新的治疗选择。

Sotorasib Sotorasib是一种口服的KRAS G12C突变蛋白抑制剂。通过与KRAS G12C突变蛋白的活性位点结合，Sotorasib能够抑制KRAS蛋白的持续激活，从而阻断RAF-MEK-ERK信号通路的激活。在多项临床研究中，Sotorasib显示出良好的疗效和安全性，为KRAS G12C突变肺癌患者提供了新的治疗选择。2021年5月，Sotorasib获得美国FDA批准上市，成为首个针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物。

Adagrasib Adagrasib是另一种KRAS G12C突变蛋白抑制剂，通过与KRAS G12C突变蛋白的活性位点结合，抑制KRAS蛋白的持续激活。在临床研究中，Adagrasib显示出显著的抗肿瘤活性，尤其是在KRAS G12C突变的NSCLC患者中。2022年12月，Adagrasib获得美国FDA批准上市，为KRAS G12C突变肺癌患者提供了新的治疗选择。

KRAS G12C突变肺癌的未来治疗策略 随着Sotorasib和Adagrasib等靶向治疗药物的上市，KRAS G12C突变肺癌的治疗前景变得更加光明。然而，如何进一步提高治疗效果、延长患者生存期仍是未来的研究重点。目前，免疫治疗和联合治疗是KRAS G12C突变肺癌治疗的主要研究方向。

免疫治疗 免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。对于KRAS G12C突变肺癌患者，免疫治疗可能与靶向治疗药物联合使用，以提高治疗效果。目前，多项临床研究正在探索免疫检查点抑制剂与Sotorasib或Adagrasib的联合治疗方案。

联合治疗 联合治疗是指将两种或以上的治疗药物联合使用，以提高治疗效果。对于KRAS G12C突变肺癌患者，靶向治疗药物可能与其他靶向治疗药物、化疗药物或免疫治疗药物联合使用，以提高治疗效果。目前，多项临床研究正在探索Sotorasib和Adagrasib与其他治疗药物的联合治疗方案。

总结 KRAS G12C突变是非小细胞肺癌中常见的驱动基因突变。近年来，针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物Sotorasib和Adagrasib的研究进展为肺癌患者带来了新的治疗希望。未来，免疫治疗和联合治疗将是KRAS G12C突变肺癌治疗的主要研究方向。随着新药物和新疗法的不断涌现，KRAS G12C突变肺癌患者的生存期和生活质量有望得到进一步提高。

邓薇

首都医科大学附属北京友谊医院西城院区