北京大众健康科普促进会
KRAS基因突变是肺癌中常见的一种基因异常，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）中，其突变率约为25%。KRAS基因编码的蛋白是一种GTP酶，主要参与细胞内的信号传导过程，对细胞生长、分化和凋亡等生命活动至关重要。当KRAS基因发生突变时，会导致KRAS蛋白持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。因此，针对KRAS基因突变的肺癌，开发有效的治疗药物具有重要意义。
KRAS基因突变的特点
KRAS基因突变主要发生在第12、13、61等密码子上，其中G12C、G12D、G12V等突变较为常见。不同突变位点的KRAS蛋白对下游信号通路的影响存在差异，从而影响肿瘤的生物学行为和对治疗药物的敏感性。此外，KRAS基因突变还与其他基因突变（如EGFR、ALK、ROS1等）存在互斥性，即在同一肿瘤细胞中很少同时发生这两种突变。
KRAS基因突变肺癌的临床特征
KRAS基因突变的肺癌患者多为吸烟者，且以男性居多。这类患者的肿瘤往往生长较快，侵袭性较强，预后较差。在治疗上，KRAS基因突变的肺癌对传统的化疗、靶向治疗和免疫治疗的疗效均不理想。因此，针对KRAS基因突变的肺癌，亟需开发新的治疗药物。
KRAS靶向治疗药物的研发进展
近年来，针对KRAS基因突变的靶向治疗药物研发取得了一些进展。一类是直接靶向KRAS蛋白的药物，如Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849）。这些药物通过与KRAS蛋白的G12C突变位点结合，抑制其与GTP的结合，从而阻断下游信号通路的激活。初步临床研究显示，这类药物对KRAS G12C突变的NSCLC患者具有一定的疗效。另一类是靶向KRAS下游信号通路的药物，如MEK抑制剂（如Trametinib、Cobimetinib等）和ERK抑制剂（如Ulixertinib等）。这些药物通过抑制KRAS下游信号通路的关键分子，间接阻断KRAS信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖。多项临床研究证实，MEK抑制剂联合化疗或免疫治疗，可改善KRAS突变NSCLC患者的预后。
联合治疗策略
鉴于单一靶向药物对KRAS基因突变肺癌的疗效有限，研究者正在探索联合治疗策略。一方面，可以将直接靶向KRAS蛋白的药物与其他靶向药物（如MEK抑制剂）联合使用，以增强疗效；另一方面，可以将靶向药物与化疗、免疫治疗等传统治疗手段联合，以提高患者的总体生存获益。此外，还可以根据患者的基因突变谱和免疫微环境特征，进行个体化的治疗组合，以实现精准治疗。
总结与展望
KRAS基因突变是非小细胞肺癌中重要的治疗靶点。近年来，针对KRAS基因突变的靶向治疗药物研发取得了一些突破性进展，为这部分患者带来了新的治疗希望。未来，需要进一步优化靶向药物的疗效和安全性，探索更有效的联合治疗策略，并开展大规模、多中心的临床研究，以验证新药的疗效和安全性，最终改善KRAS基因突变肺癌患者的预后。
谢文焌
福建省立医院
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